A. 動物的運動性,記憶性試驗怎麼做
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在非臨床有效性研究過程中，主要採用行為學試驗研究葯物對動物學習記憶功能的影響。人和動物的內部心理過程是無法直接觀察到的，只能根據可觀察到的刺激反應來推測腦內發生的過程，對腦內記憶過程的研究只能從人類或動物學習或執行某項任務後間隔一定時間，測量他們的操作成績或反應時間來衡量這些過程的編碼形式、貯存量、保持時間和它們所依賴的條件等等。學習、記憶實驗方法的基礎是條件反射，各種各樣的方法均由此衍化出來。目前已經建立了大量的學習記憶研究的行為學方法，各有優缺點。現將常用的動物學習、記憶實驗方法簡述如下。
一、抑制性（被動）迴避
在記憶研究中，一個最重要的動物模型就是抑制模仿活動或學習習慣。被動迴避實驗通過動物學會去掉某種特定的行為而逃避某種討厭的事情。
1. 跳台實驗
原理：在一個開闊的空間，動物大部分時間都在邊緣與角落裡活動。在方形空間中心設置一個高的平台，底部鋪以銅柵，銅柵通電。當把動物放在平台上時，它幾乎立即跳下平台，並向四周進行探索。如果動物跳下平台時受到電擊，其正常反應是跳回平台以躲避傷害性刺激。多數動物可能再次或多次跳至銅柵上，受到電擊後又迅速跳回平台。
觀察指標：首次跳下平台的潛伏期、一定時間內受電擊的次數（錯誤次數），24小時後受電擊的動物數、第一次跳下平台的潛伏期和一定時間內的錯誤總數。
優缺點：簡便易行，根據試驗設備的不同，一次可同時試驗多隻動物，可實現組間平行操作。既可觀察葯物對記憶過程的影響，也可觀察對學習的影響。有較高的敏感性，尤適合於葯物初篩。缺點是動物的迴避性反應差異較大，因此需要檢測大量的動物。如需減少差異或少用動物，可對動物進行預選或按學習成績好壞分檔次進行試驗。
2. 避暗實驗
原理：利用小鼠或大鼠具有趨暗避明的習性設計的裝置，一半是暗室，一半是明室，中間有一小洞相連。暗室底部鋪有通電的銅柵。動物進入暗室即受到電擊。
觀察指標：首次受電擊的潛伏期、24小時後進入暗室的動物數、潛伏期、一定時間內受電擊的次數。
優缺點：簡便易行。根據需要設計反應箱的多少，同時訓練多個動物，可實現組間平行操作。以潛伏期作為指標，動物間的差異小於跳台法。對記憶過程特別是對記憶再現有較高的敏感性。缺點是動物的迴避性反應差異較大，因此需要檢測大量的動物。如需減少差異或少用動物，可對動物進行預選或按學習成績好壞分檔次進行試驗。
3. 兩室實驗
原理：嚙齒類動物在一個開闊的領域，喜歡進入牆壁內的任一凹陷處並藏在那裡。將它們放在一個大盒子里，盒子通過一個小口與一個小暗室相連，動物可以迅速發現暗室的入口並進入到暗室中，然後它大部分時間都呆在暗室中。記錄動物呆在明室和暗室中的時間，第一次進入到暗室所需的時間（潛伏期），並將動物從一個室進入到另一個室的次數作為一個輔助指標。
觀察指標：動物在大室與小室內的時間。
優缺點：簡便易行，適用於初篩葯物。缺點是動物的迴避性反應差異較大，因此需要檢測大量的動物。
4. 向上迴避實驗
原理：許多種類動物都具有向上性，即將動物放在傾斜的表面時，動物有向高處定向移動的趨勢。當把大鼠或小鼠一頭朝下放在斜板上，它們一定會轉過頭，迅速地向上爬。
觀察指標：潛伏期。
優缺點：向上迴避實驗為現有的抑制性（被動）迴避方法提供了一個有用的補充形式。它最大的優點是可以用於葯物或手術導致的感覺—運動協調能力減弱的動物，而其他的抑制性（被動）迴避方法對這些動物可能都不適合。
二、主動迴避實驗
主動迴避學習是一種基本的行為現象。正如在其他行為學儀器條件下動物通過對厭惡刺激前的條件刺激作出適當的反應，從而學會控制非條件刺激的應用。迴避學習的第一步通常是逃避，由此成為終止非條件刺激的一個反應。研究者認為主動迴避實驗主要反應了動物的非陳述記憶的能力。
1.跑道迴避
原理：在簡單的迴避環境條件中，加以有特徵的使動物逃避危害的難度。直接的迴避環境為一個固定的動物可以穿過的斜坡。動物在規定的時間內到達安全區以後，就可以避免受到電刺激。
觀察指標：動物在第一天訓練和第二天測試的兩天中到達安全區域所需要的時間，及錯誤次數（未能到達安全區）。
優缺點：簡單易行，但動物的反應差異性較大，只能用於初篩實驗。
2. 穿梭箱迴避實驗（雙路穿梭箱）
原理：與跑道迴避相比，穿梭箱迴避（雙路穿梭箱）更加困難。由於在實驗期間實驗者不必觸摸動物，因此穿梭箱更容易自動控制。
觀察指標：動物在第一天訓練和第二天測試的兩天中到達安全區域所需要的時間，及錯誤次數（未能到達安全區）。
優缺點：優點是在實驗期間實驗者不必觸摸動物，因此穿梭箱更容易自動控制，從動物的反應次數也能了解動物處於興奮或抑制狀態。缺點是由於缺乏永久的安全區、缺乏單一的儀器反應，具有變化性的逃避程度及過多的情緒因素。
3.爬桿法
該裝置由一豎著的木桿和電柵底板組成。電擊為非條件刺激，某種信號為條件刺激，動物在電柵底受到電擊一定時間內爬桿為逃避反應，給以條件刺激未受到電擊前即行爬桿為主動迴避反應，此法適用於大鼠或小鼠。
三、辨識學習
在以上所述的實驗方法中，動物對於刺激條件無法選擇，它們只能有一種條件刺激。以下介紹的方法描述了用於辨識不同刺激形式的特殊技術。這些實驗既可以稱為同時辨識模式，也可以稱作連續辨識模式。
1. T型迷宮實驗
原理：最簡單的辨識學習是動物對兩個對稱刺激的區別，刺激強度不同可以引起對稱刺激結果的不同。T型迷宮實驗的方式很多。
觀察指標：動物完成實驗所需的時間、每次探索和前一次不同臂的比例。
優缺點：優點是T型迷宮未提供獎懲條件，完全是利用動物探索的天性，因此能最大可能的減少影響實驗結果的混雜因素。缺點是嚙齒動物有天生的偏側優勢，即動物在T型迷宮中更偏向於一邊走（左邊或右邊），而且這種現象存在種系差異以及性別差異。
由於動物每次轉換探索方向時都需要記住前一次探索過的方向，因此T型迷宮實驗能很好的測驗動物的工作記憶，從而測定動物的空間記憶能力。和T型迷宮類似的還有Y型迷宮，其實驗的設計原理和實驗方案和Y型迷宮都十分相似，只是把迷宮的形狀由T型換成Y型。
2. Barnes迷宮實驗
原理：動物利用提供的視覺參考物，有效確定躲避場所的臂所在的部。Barnes迷宮由一個圓形平台構成，在平台的周邊，布滿了很多穿透平台的小洞。平台的直徑、厚度以及洞口寬度根據實驗動物不同而不同。洞口數目由實驗者習慣而定，一般為10到30個。在其中一個洞的底部放置有一個盒子，作為實驗動物的躲避場所；其它洞的底部是空的，試驗動物無法進入其中。實驗場所和其它迷宮實驗場所類似，要求能給實驗動物提供視覺參考物。實驗方案根據實驗者的習慣以及不同的實驗要求而定，每次訓練後都用70%的酒精進行清洗，並變換正確的洞口，但洞口的空間位置不變，以防止動物通過嗅覺而找到洞口。Barnes迷宮一般採用強光、雜訊以及風吹等刺激作為實驗動物進入躲避洞口的動機。
觀察指標：測定動物對於目標的空間記憶能力。實驗時把實驗動物放置在高台的中央，記錄實驗動物找到正確洞口的時間，以及進入錯誤洞口的次數以反應動物的空間參考記憶能力。也可以通過記錄動物重復進入錯誤的洞口數來測量動物的工作記憶。
優點：不需要食物剝奪和足底電擊，因此對動物的應激較小。實驗對於動物的體力要求很小，能最低限度的減少因年齡因素所致的體力下降對實驗結果的影響。實驗所需時間較少，整個實驗能在7~17 天內完成。能防止動物憑借氣味來完成實驗。
3. 放射狀迷宮實驗
原理：大鼠利用房間內遠側線索所提供的信息，可以有效地確定放置食物的臂所在部位。放射狀臂形迷宮可以用於大鼠空間參照記憶和工作記憶的研究。參照記憶過程中，信息在許多期間/天內都是有用的，並且通常在整個實驗期間都是需要的。而工作記憶過程與參照記憶過程不同，它只有一個主要但暫時的信息，由於迷宮內所提供的信息（臂內誘餌）僅對一個實驗期間有用，而對後續實驗無用，大鼠必須記住在延遲間隔期內（分鍾到小時）內的信息。在臂形迷宮中作出正確選擇以食物作為獎賞。
優缺點：適合於測量動物的工作記憶和空間參考記憶，並且其重復測量的穩定性較好。但有些葯物（苯丙胺），可以影響下丘腦功能或造成食慾缺乏，影響迷宮中所採用的食慾動機，因此動物就不能很好的完成迷宮實驗。
4. Morris水迷宮實驗
原理：一種小鼠、大鼠能夠學會在水箱內游泳並找到藏在水下逃避平台的實驗方法。由於沒有任何可接近的線索以標志平台的位置，所以動物的有效定位能力需應用水箱外的結構作為線索。迷宮由圓形水池、自動攝像及分析系統兩部分組成，圖像自動採集和處理系統主要由攝像機、計算機、圖像監視器組成，動物入水後啟動監測裝置，記錄動物運動軌跡，試驗完畢自動分析報告相關參數。
檢測指標：實驗程序包括：（1）定位航行實驗（place navigation），用於測量小鼠對水迷宮學習和記憶的獲取能力。實驗歷時4天，上、下午各訓練1次，共計8次。實驗觀察和記錄小鼠尋找並爬上平台的路線圖及所需時間，即記錄其潛伏期和游泳速度。（2）空間搜索實驗（spatial probe test），用於測量學會尋找平台後，對平台空間位置記憶的保持能力。定位航行實驗結束後，撤去平台，從同一個入水點放入水中，測其第一次到達原平台位置的時間、穿越原平台的次數。
優缺點：Morris水迷宮是目前世界公認的較為客觀的學習記憶功能評價方法。利用Morris水迷宮檢測空間記憶學習能力。水迷宮與放射臂狀迷宮相比較的主要優越性在於①在水迷宮中，動物訓練所需的時間較短（1周），而臂形迷宮則需要幾周的訓練時間；②迷宮內的線索，例如氣味可以被消除掉；③大的劑量-效應研究可以在一周內進行；④可以利用計算機建立圖像自動採集和分析系統，這就能根據所採集的數據，製成相應的直方圖和運行軌跡圖，便於研究者對實驗結果作進一步分析和討論，用來研究有關大鼠運動或動機問題；⑤動物在實驗中可以不禁食。從理論上講，水迷宮實驗是一個厭惡驅動的實驗而臂形迷宮實驗是食慾驅動的實驗。
四、結語
目前對於學習記憶的研究進展十分迅速，各種學習記憶的理論不斷涌現。按照這些理論而設計的動物模型也不斷出現。而各種先進實驗技術如神經電生理技術的LTP、ERP和腦成像技術的fMRI都被應用於學習記憶的研究中，給學習記憶的研究開辟了一條新的途徑。因此，如何把傳統的行為學研究方法和最新的研究技術相結合，為學習記憶的研究提供更廣闊的思路是今後進行學習記憶的行為學研究的發展方向。