日本定量出葯裝置設計

1. 葯物代謝物定量方法（一）

生物樣品中代謝物的測定方法有很多種，一般可分為直接定量法、代謝產物水解後通過母體葯物間接定量法或利用葯物與其代謝物之間的響應因子定量法。

直接定量法

直接定量法是測定生物樣品中代謝物的最合適方法，但需要考慮以下兩點：

[if !supportLists]1. [endif]一般情況下，代謝物比母體葯物更具親水性，尤其是葡萄糖醛酸。這使得直接測定代謝物的難度加大，因為大多數情況下，這些極性分析物和干擾基質成分之間是無法實現色譜分離的。然而，液相色譜串聯質譜儀的出現克服了這一問題，它可以實現代謝物的直接定量。由於LC-MS/MS具有快速、特異性強、靈敏度高等特點，在葯代動力學和代謝研究中發揮著重要作用。

[if !supportLists]2. [endif]生物樣品中代謝物定量的可靠性和准確性需要合適的對照標准物質。在分析方法的驗證中，使用合適的對照標准物質在給定的生物樣品中制備校準和對照樣品。一些代謝物標准品通常在市場上無法買到，尤其是新葯或濫用葯物的情況。此外，現有的代謝物標准品可能非常昂貴，因此並非每個研究小組都能獲得，尤其是學術領域。在使用LC-MS/MS分析時，推薦使用穩定同位素標記的代謝物標准品，但其可能比未標記的代謝物更貴。

這時候，有人可能會問：為什麼不根據母體葯物的標准曲線來定量代謝物的濃度？因為這個標准曲線是隨時可以獲得的。在不同的液相色譜檢測系統中，代謝產物結構的改變會對檢測結果產生不同程度的影響。即使結構變化很小，採用大氣壓電離源進行質譜分析也很容易出現這一問題。有報道稱，兩種化學式相同的氧化異構體代謝物在ESI-MS中的響應因因子不同，或在ESI的正離子模式中未檢測到與母體葯物不同信號，只有在負離子模式下才檢測到這些化合物。有時代謝物與母體葯物具有相同的發色團，則一般不使用紫外檢測。但這項技術在葯代動力學研究中的主要局限性在於靈敏度和選擇性太低，因為某些代謝物在波長處沒有紫外吸收，無法將其與背景區分開來。如果使用電化學檢測，其響應也可能對代謝物的結構有很大的依賴性，尤其是對於I相代謝物，與母體葯物相比，通常其氧化還原性發生了變化。此外，這兩類屬於選擇型檢測器，適用性有限.

在沒有合適標準的情況下，也可以進行直接定量。為此，檢測器需要給出所有目標化合物的摩爾響應值。此外，該檢測器應具有靈敏度高、動態范圍寬、堅固耐用和易與操作、與反相色譜梯度洗脫兼容、不易受基質干擾等特性。雖然可以使用更高級的檢測器，但其中很少有可用於代謝物定量的。最近，FDA出台了關於代謝物安全性測試的指南，該指南建議所有大於母體葯物10%的代謝物都應進行檢測，大家感興趣的話，可以去找來看看。

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參考資料：Roskar, Robert , and T. Trdan . Analytical Methods for Quantification of Drug Metabolites in Biological Samples. Chromatography - The Most Versatile Method of Chemical Analysis. 2012.

2. 多功能物料科學配比稱重裝置設計

自動化配料稱重系統被廣泛用於食品、葯品和化學材料中，如調味料、活性成分和催化劑。這些自動化控制系統，使製造商能夠增加產量，減少勞動力和材料的變化。這些自動化系統還簡化了批量跟蹤和生產記錄的保存。
隨著生產過程自動化水平的提升，稱重感測器已是生產過程式控制制中不可或缺的一個必要裝置。稱重感測器現在已經覆蓋了所有的稱重領域，從料斗、料罐稱重到汽車衡、起重機等稱重均可實現，自動配料稱重到粉體顆粒進量控制等也都可以通過稱重感測器實現。高精度稱重感測器或稱重模塊可用於工業現場在線計量及配料控制，為更方便地接入工業測量控制系統中，可提供多種規格的稱重變送器。亦可提供專門的配料控制器用以完成罐裝包裝、配料等生產過程連續自動化運行或控制。在工業生產控制中，由於機器需要長時間連續運轉，這對設備的可靠性就有著極高的要求。稱重感測器需滿足這一需求，可靠性高，抗干擾能力強，防雷性能好。可實現不間斷工作，節約停機啟動時間；維護方便，系統整體成本低等特點。
配料稱重系統是由稱重感測器，稱重儀表，控制系統的結合，達到對罐體的稱重計量工作，從而進行控制的系統。稱重及控制系統主要由多隻稱重感測器，多路接線盒(含放大器)，顯示儀表，輸出多程式控制制信號組成。該系統可應用於各種箱體稱重，罐裝液體，固體稱重及乾粉攪拌機，砂漿配料攪拌機，液體配料罐等。用戶可以直接接入PLC系統、終端控制系統、實現多程式控制制及自動化控制.

3. 葯物設計是怎樣出現的

葯物設計是隨著葯物化學學科的誕生相應出現的。早在20世紀20年代以前，就開始進行天然有效成分的結構改造。直到1932年，歐蘭梅耶發表了將有機化學的電子等排原理和環狀結構等價概念用於葯物設計，首次出現具有理論性的葯物分子結構的修飾工作。隨後，葯物作用的受體理論、生化機制、葯物在體內轉運等葯物設計的理論不斷出現。在20世紀60年代初出現了構效關系的定量研究，1964年，漢希和藤田稔夫提出定量構效關系的漢希分析，葯物設計開始由定性進入定量研究階段，為定量葯物設計奠定了理論和實踐基礎，葯物設計逐漸形成一門獨立的分支學科。20世紀70年代以後，葯物設計開始綜合運用葯物化學、分子生物學、量子化學、統計數學基礎理論和當代科學技術以及電子計算機等手段，開辟了葯物設計新局面。隨著分子生物學的進展，對酶與受體的理解更趨深入，對有些酶的性質、酶反應歷程、葯物與酶復合物的精細結構得到闡明，模擬與受體相結合的葯物活性構象的計算機分子圖像技術在新葯研究中已取得可喜的成果。運用這些新技術，從生化和受體兩方面進行葯物設計是新葯設計的趨向。

4. pmdi是何種吸入裝置

pmdi是壓力定量氣霧吸入器吸入裝置，壓力定量氣霧吸入器：是由葯物、推進劑、表面活性物質或潤滑劑三種成分組成。使用這種裝置的氣霧劑有萬托林氣霧劑、喘康速氣霧劑、愛全樂氣霧劑、必可酮氣霧劑、輔舒酮氣霧劑、普米克氣霧劑等。使用方法：1、移去套口的蓋，使用前輕搖儲葯罐使之混勻。2、頭略後仰並緩慢的呼氣，盡可能的呼出肺內空氣。3、將吸入器吸口緊緊含在口中，並屏住呼吸。4、以示指和拇指緊按吸入器，使葯物釋出，並同時做與噴葯同步的緩慢深吸氣，最好大於5秒鍾等。

5. 化學葯物制劑研究基本技術指導原則詳細資料大全

本指導原則是根據國內葯物研發實際狀況，在參考國內外有關制劑研究的技術指導原則的基礎上，考慮到目前制劑研究中容易被忽視的關鍵問題進行制訂的。

一、概述,二、制劑研究的基本內容,（一）劑型的選擇,（二）處方研究,（三）制劑工藝研究,（四）葯品包裝材料（容器）的選擇,（五）質量研究和穩定性研究,三、劑型的選擇,（一）葯物的理化性質和生物學特性,（二）臨床治療的需要,（三）臨床用葯的順應性。,四、處方研究,（一）原料葯,（二）輔料,（三）處方設計,（四）處方篩選和最佳化,（五）處方的調整與確定,五、制劑工藝研究,（一）工藝設計,（二）工藝研究,（三）工藝放大,六、葯品包裝材料（容器）的選擇,七、質量研究和穩定性研究,八、附錄,九、參考文獻,十、著者,

一、概述

葯物必須製成適宜的劑型才能用於臨床。制劑研發的目的就是要保證葯物的安全、有效、穩定、使用方便。如果劑型選擇不當，處方、工藝設計不合理，對產品質量會產生一定的影響，甚至影響到產品的葯效及安全性。因此，制劑研究在葯物研發中佔有十分重要的地位。 由於葯物劑型及生產工藝眾多，且各種新劑型和新工藝也在不斷出現，制劑研究中具體情況差異很大。本指導原則主要闡述制劑研究的基本思路和方法，為制劑研究提供基本的技術指導和幫助。關於各種劑型研究的詳細技術要求，不在本指導原則中詳述，葯品申請人可參照本指導原則闡述的制劑研究的基本思路開展相應的研究工作。

二、制劑研究的基本內容

葯物劑型種類很多，制劑工藝也各有特點，研究中會面臨許多具體情況和特殊問題。但制劑研究的總體目標是一致的，即通過一系列研究工作，保證劑型選擇的依據充分，處方合理，工藝穩定，生產過程能得到有效控制，適合工業化生產。制劑研究的基本內容一般包括以下方面：

（一）劑型的選擇

葯品申請人通過對原料葯理化性質及生物學性質的考察，根據臨床治療和套用的需要，選擇適宜的劑型。

（二）處方研究

根據葯物理化性質、穩定性試驗結果和葯物吸收等情況，結合所選劑型的特點，確定適當的指標，選擇適宜的輔料，進行處方篩選和最佳化，初步確定處方。

（三）制劑工藝研究

根據劑型的特點，結合葯物理化性質和穩定性等情況，考慮生產條件和設備，進行工藝研究，初步確定實驗室樣品的制備工藝，並建立相應的過程式控制制指標。 為保證制劑工業化生產，必須進行工藝放大研究，必要時對處方、工藝、設備等進行適當的調整。

（四）葯品包裝材料（容器）的選擇

主要側重於葯品內包裝材料（容器）的考察。可通過文獻調研，或制劑與包裝材料相容性研究等實驗，初步選擇內包裝材料（容器），並通過加速試驗和長期留樣試驗繼續進行考察。

（五）質量研究和穩定性研究

質量研究和穩定性研究已分別制訂相應的指導原則，涉及此部分工作可參照有關指導原則進行。制劑研究的各項工作既有其側重點和需要解決的關鍵問題，彼此之間又有著密切聯系。劑型選擇是以對葯物的理化性質、生物學特性及臨床套用需求等綜合分析為基礎的，而這些方面也正是處方及工藝研究中的重要問題。質量研究和穩定性考察是處方篩選和工藝最佳化的重要的科學基礎，同時，處方及工藝研究中獲取的信息為葯品質量控制（中控指標和質量標准）中項目的設定和建立提供了參考依據。因此，研究中需要注意加強各項工作間的溝通和協調，研究結果需注意進行全面、綜合分析。 綜上所述，制劑研究是一個循序漸進、不斷完善的過程，制劑研發中需注意制劑研究與相關研究工作的緊密結合。在研發初期，根據葯物理化性質、穩定性試驗結果和體內葯物吸收情況等數據，初步確定製劑處方及制備工藝。隨著研究的進展，在完成有關臨床研究（如葯代動力學試驗、生物利用度比較研究）以及後期工藝放大研究後，處方、工藝可能需要進行必要的調整。如這些調整可能影響葯品的體內外行為，除重新進行有關體外研究工作（如溶出度檢查）外，必要時還需要進行有關臨床研究，具體要求可參考相關技術指導原則。

三、劑型的選擇

劑型選擇應首先對有關劑型的特點和國內外有關的研究、生產狀況進行充分的了解，為劑型的選擇提供參考。 劑型的選擇和設計著重考慮以下三個方面：

（一）葯物的理化性質和生物學特性

葯物的理化性質和生物學特性是劑型選擇的重要依據。例如對於在胃液中不穩定的葯物，一般不宜開發為胃溶制劑。對一些穩定性差宜在固態下貯藏的葯物（如某些頭孢類抗生素），在溶液狀態下易降解或產生聚合物，臨床使用會引發安全性方面的問題，不適宜開發注射液、輸液等溶液劑型。對存在明顯肝臟首過效應的葯物，可考慮製成非口服給葯途徑的制劑。

（二）臨床治療的需要

劑型的選擇要考慮臨床治療的需要。例如用於出血、休克、中毒等急救治療的葯物，通常應選擇注射劑型；心律失常搶救用葯宜選擇，靜脈推注的注射劑；控制哮喘急性發作，宜選擇吸入劑。

（三）臨床用葯的順應性。

臨床用葯的順應性也是劑型選擇的重要因素。開發緩釋、控釋制劑可以減少給葯次數，減小波動系數，平穩血葯濃度，降低毒副作用，提高患者的順應性。對於老年、兒童及吞咽困難的患者，選擇口服溶液、泡騰片、分散片等劑型有一定優點。 另外，劑型選擇還要考慮制劑工業化生產的可行性及生產成本。一些抗菌葯物在劑型選擇時應考慮到盡量減少耐葯菌的產生，延長葯物臨床套用周期。

四、處方研究

處方研究包括對原料葯和輔料的考察、處方設計、處方篩選和最佳化等工作。處方研究與制劑質量研究、穩定性實驗和安全性、有效性評價密切相關。處方研究結果為制劑質量標準的設定和評估提供了參考和依據，也為葯品生產過程式控制制參數的設定提供了參考。處方研究中需要注意實驗數據的積累和分析。

（一）原料葯

原料葯理化性質、生物學性質及相容性等研究結果，可以為處方設計提供依據。 原料葯某些理化性質可能對制劑質量及制劑生產造成影響，包括原料葯的色澤、嗅味、pH值、pka、粒度、晶型、比旋度、光學異構體、熔點、水分、溶解度、油/水分配系數、溶劑化/或水合狀態等，以及原料葯在固態和/或溶液狀態下在光、熱、濕、氧等條件下的穩定性情況。因此，建議根據劑型的特點及葯品給葯途徑，對原料葯有關關鍵理化性質進行了解，並通過試驗考察其對制劑的影響。譬如，葯物的溶解性可能對制劑性能及分析方法產生影響，是進行處方設計時需要考慮的重要理化常數之一。原料葯粒度可能影響難溶性葯物的溶解性能、液體中的混懸性、制劑的含量均勻性，有時還會對生物利用度及臨床療效產生顯著影響。如果存在上述情況，則需要考察原料葯粒度對制劑相關性質的影響。 如果研究結果證明某些參數變異大，而這些參數對保證制劑質量非常重要，這時，需要注意對原料葯質控標准進行完善，增加這些參數的檢查並規定限度。對於影響制劑生物利用度的重要參數（如粒度、晶型等），其限度的制訂尚需要依據臨床研究的結果。 原料葯生物學性質包括對生物膜的通透性，在生理環境下的穩定性，原料葯的吸收、分布、代謝、消除等葯代動力學性質，葯物的毒副作用及治療窗等。原料葯生物學性質對制劑研究有重要指導作用。對於口服吸收較差的葯物，通過選擇適當的制劑技術和處方，可能改善葯物的吸收。如葯代動力學研究結果提示葯物口服吸收極差，可考慮選擇注射劑等劑型。緩釋、控釋制劑對葯物的半衰期、治療指數、吸收部位等均有一定要求，研發中需要特別注意。 本相容性研究指葯物與輔料間及葯物與葯物間相互作用研究。前者將在下面輔料部分進行闡述。後者主要是復方制劑研究中需要考慮的問題，實驗可參照葯物穩定性指導原則中影響因素的實驗方法進行。

（二）輔料

輔料是制劑中除主葯外其他物料的總稱，是葯物制劑的重要組成部分。輔料可根據劑型的特點及葯品給葯途徑的需要進行選擇，所用輔料不應與主葯發生不良相互作用，不影響制劑的含量測定及有關物質檢查。生產葯品所需的輔料必須符合葯用要求。 葯物與輔料相容性研究為處方中輔料的選擇提供了有益的信息和參考。葯品申請人可以通過前期調研，了解輔料與輔料間、輔料與葯物間相互作用情況，以避免處方設計時選擇不宜的輔料。對於缺乏相關研究數據的，可考慮進行相容性研究。例如口服固體制劑，可選若干種輔料，若輔料用量較大的（如稀釋劑等），可按主葯：輔料=1：5的比例混合，若用量較小的（如潤滑劑等），可按主葯：輔料=20：1的比例混合，取一定量，參照葯物穩定性指導原則中影響因素的實驗方法或其他適宜的實驗方法，重點考察性狀、含量、有關物質等等，必要時，可用原料葯和輔料分別做平行對照實驗，以判別是原料葯本身的變化還是輔料的影響。 如處方中使用了與葯物有相互作用的輔料，需要用實驗數據證明處方的合理性。 輔料理化性質（包括分子量及其分布、取代度、粘度、性狀、粒度及其分布、流動性、水分、pH值等）的變化影響制劑的質量，例如，稀釋劑的粒度、密度變化可能對固體制劑的含量均勻性產生影響，緩釋、控釋制劑中使用的高分子材料的分子量或粘度變化可能對葯物釋放行為有較顯著的影響。輔料理化性質的變化可能是輔料生產過程造成的，也可能與輔料供貨來源改變有關。因此，需要根據制劑的特點及葯品給葯途徑，分析處方中輔料可能影響制劑質量的理化性質，如果研究證實這些參數對保證制劑質量非常重要，為保證輔料質量的穩定，應制訂或完善相應的質控指標，注意選擇適宜的供貨來源，明確輔料的規格、型號。 了解輔料在上市葯品中的給葯途徑及其合理用量范圍是處方前研究工作的一項重要內容，這些信息可以為處方設計提供科學的依據。葯品申請人可以通過檢索FDA等國內外權威資料庫，了解所考察的輔料在上市葯品中的合理使用情況。對某些具有生理活性的輔料、超出常規用量且無文獻支持的輔料、改變給葯途徑的輔料，需進行必要的安全性試驗。

（三）處方設計

處方設計是在前期對葯物和輔料有關研究的基礎上，根據劑型的特點及臨床套用的需要，制訂幾種基本合理的處方，以便開展篩選和最佳化。除各種劑型的基本處方組成外，有時還需要考慮葯物、輔料的性質。如片劑處方組成通常為稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等，對於難溶性葯物，可考慮使用適量的改善葯物溶出度的輔料。對於某些穩定性差的葯物，處方中可考慮使用適量的抗氧劑、金屬離子絡合劑等。

（四）處方篩選和最佳化

制劑處方篩選和最佳化主要包括制劑基本性能評價、穩定性評價、臨床前和臨床評價。經制劑基本性能及穩定性評價初步確定的處方，為後續相關體內外研究提供了基礎。但是，制劑處方的合理性最終需要根據臨床前和臨床研究（生物等效性研究、葯代動力學研究等）的結果進行判定。對研究過程中發現影響制劑質量、穩定性、葯效的重要因素，如原料葯或輔料的某些指標，應進行控制，以保證葯品質量和葯效。 如在研製劑系國內外已生產並在臨床上使用的品種，所採用的處方與已有品種的原料葯、輔料的種類、規格及用量完全一致，則已有品種處方的可靠資料可做為在研製劑處方的參考。同樣，制備工藝的研究亦可採用此思路。若只是輔料種類相同，而用量、規格、執行標准不同，仍應進行處方篩選和最佳化。 根據劑型的特點，從附表1中選擇影響制劑質量的相關項目，進行制劑的基本性能考察。可採用經典的比較法，分別研究不同處方對制劑質量的影響。例如，對液體制劑的pH值考察，可以設計不同pH值的系列處方，考察一定條件下制劑質量的變化，以評價pH值對處方質量及穩定性的影響，初步確定處方的合理pH范圍。也可選用正交設計、均勻設計或其他科學的方法進行處方篩選和最佳化。上述研究應盡可能闡明對葯品處方有顯著性影響的因素，如原料葯的粒度、晶型、輔料的流動性、分子量、制劑的pH值等。 對某些制劑還需要進行其他相關性能的研究，證明其合理性。例如，對帶有刻痕的可分割片劑，需要首先明確分割後劑量在臨床治療中的合理性，在此基礎上，對分割後片劑的含量均勻性進行檢查，對分割後片劑的葯物溶出行為與完整片劑進行比較，應符合該片劑標准規定。 可考慮選擇二個以上制劑基本項目考察合格的處方的樣品進行影響因素考察。根據外觀、pH值、葯物溶出或釋放行為、有關物質及含量等制劑關鍵項目考察結果，篩選出相對滿意的處方。 上述影響因素的實驗結果尚不能全面反映所選處方制劑的穩定性。該處方制劑還需通過加速實驗及長期留樣穩定性研究對處方進行評價。對於某些制劑，還需根據具體情況進行相關研究。例如，制劑給葯時擬使用專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑溶解、稀釋的（如靜脈注射用粉針和小針），還需要考慮對制劑與輸液等稀釋溶劑的配伍變化進行研究，主要考察制劑的物理及化學穩定性（如葯物吸附、沉澱、變色、含量下降、雜質增加等）。考察項目的設定取決於劑型的特性及臨床用葯的要求，具體方法可參考穩定性實驗有關指導原則進行。又如，溶液劑葯物濃度很高或接近飽和，在溫度改變時葯物可能析出結晶，需要進行低溫或凍融實驗。上述研究結果可為葯品的臨床使用提供依據。 葯品申請人最終需要根據臨床前和臨床研究結果，對處方做出最終評價，這也是制劑處方篩選和最佳化的重要環節。例如，對於難溶性葯物口服固體制劑，葯物粒度改變對生物利用度可能有較大影響，處方中葯物粒度范圍的最終確定主要依據有關臨床前和臨床研究的結果。而對於緩釋、控釋制劑，經皮給葯制劑等，葯代動力學研究結果是處方研究的重要依據。

（五）處方的調整與確定

一般通過制劑基本性能評價、穩定性評價和臨床前評價，基本可以確定製劑的處方。 在完成有關臨床研究和主要穩定性試驗後，必要時可根據研究結果對制劑處方進行調整。葯品申請人需要詳細說明處方調整的情況，並通過實驗證明這種變化的合理性，其基本研究思路和方法可參考上述處方研究內容進行，如體外比較性研究（如溶出曲線比較）和穩定性考察等，必要時還需考慮進行有關臨床研究，如生物等效性試驗。

五、制劑工藝研究

制劑工藝研究是制劑研究的一項重要內容，對保證葯品質量穩定有重要作用，是葯品工業化生產的重要基礎。制劑工藝研究可以單獨進行，也可結合處方研究進行。 制備工藝研究包括工藝設計、工藝研究和工藝放大三部分。盡管工藝研究過程不屬於GMP的檢查范疇，但在過程式控制制、數據積累等方面應參考GMP的基本要求，注意數據的記錄和積累，為葯品工業化生產和質量控制打下堅實的基礎。

（一）工藝設計

可根據劑型的特點，結合已掌握的葯物理化性質和生物學性質，設計幾種基本合理的制劑工藝。如實驗或文獻資料明確顯示葯物存在多晶型現象，且晶型對其穩定性和/或生物利用度有較大影響的，可通過 IR、粉末 X－射線衍射、DSC 等方法研究粉碎、制粒等過程對葯物晶型的影響，避免葯物晶型在工藝過程中發生變化。例如對濕不穩定的原料葯，在注意對生產環境濕度控制的同時，制備工藝宜盡量避免水分的影響，可採用干法制粒、粉末直接壓片工藝等。 工藝設計還需充分考慮與工業化生產的可銜接性，主要是工藝、操作、設備在工業化生產中的可行性，盡量選擇與生產設備原理一致的實驗設備，避免制劑研發與生產過程脫節。

（二）工藝研究

工藝研究的目的是保證生產過程中葯品的質量及其重現性。制劑工藝通常由多個關鍵步驟組成，涉及多種生產設備，均可能對制劑生產造成影響。工藝研究的重點是確定影響制劑生產的關鍵環節和因素，並建立生產過程的控制指標和工藝參數。 首先考察工藝過程各主要環節對產品質量的影響，可根據劑型及葯物特點選擇有代表性的檢查項目作為考察指標，根據工藝過程各環節的考察結果，分析工藝過程中影響制劑質量的關鍵環節。如對普通片劑，原料葯和輔料粉碎、混合，濕顆粒的乾燥以及壓片過程均可能對片劑質量產生較大影響。對於採用新方法、新技術、新設備的制劑，應對其制劑工藝進行更詳細的研究。 在初步研究的基礎上，應通過研究建立關鍵工藝環節的控制指標。可根據劑型與制劑工藝的特點，選擇有代表性的檢查項目作為考察指標，研究工藝條件、操作參數、設備型號等變化對制劑質量的影響。根據研究結果，對工藝過程中關鍵環節建立控制指標，這是保證制劑生產和葯品質量穩定的重要方法，也是工藝放大及向工業化生產過渡的重要參考。指標的制訂宜根據劑型及工藝的特點進行。指標的允許波動范圍應由研究結果確定，並隨著對制備工藝研究的深入和完善不斷修訂，最終根據工藝放大和工業化生產有關數據確定合理范圍。 工藝重現性研究的主要目的是保證制劑質量的一致性，一般至少需要對連續三批樣品的制備過程進行考察，詳細記錄制備過程的工藝條件、操作參數、生產設備型號等，及各批樣品的質量檢驗結果。 制劑工藝研究過程提供了豐富的實驗數據和信息。通過對這些數據的分析，對確定製劑工藝的關鍵環節，建立相應的控制指標，保證制劑生產和葯品質量的重現性有重要意義。這些數據可為制劑工藝放大和工業化生產提供依據。 工藝研究數據主要包括以下方面：1）使用的原料葯及輔料情況（如貨源、規格、質量標准等），2）工藝操作步驟及參數，3）關鍵工藝環節的控制指標及范圍，4）設備的種類和型號，5）制備規模，6）樣品檢驗報告。

（三）工藝放大

工藝放大是工藝研究的重要內容，是實驗室制備技術向工業化生產轉移的必要階段，是葯品工業化生產的重要基礎，同時也是制劑工藝進一步完善和最佳化過程。由於實驗室制劑設備、操作條件等與工業化生產的差別，實驗室建立的制劑工藝在工業化生產中常常會遇到問題。如膠囊劑工業化生產採用的高速填裝設備與實驗室設備不一致，實驗室確定的處方顆粒的流動性可能並不完全適和生產的需要，可能導致重量差異變大；對於緩釋、控釋等新劑型，工藝放大研究更為重要。 研究重點主要有兩方面，一是考察生產過程的主要環節，進一步最佳化工藝條件；二是確定適合工業化生產的設備和生產方法，保證工藝放大後產品的質量和重現性。研究中需要注意對數據的詳實記錄和積累，發現前期研究建立的制備工藝與生產工藝之間的差別，包括生產設備方面（設計原理及操作原理）存在的差別。如這些差別可能影響制劑的性能，則需要考慮進行進一步研究或改進。

六、葯品包裝材料（容器）的選擇

葯品的包裝材料和容器是葯品的組成部分，分為直接接觸葯品的包裝材料（以下簡稱內包裝）和外包裝材料。包裝主要起物流、傳遞信息和物理防護的作用。內包裝不僅是葯物的承載體，同時直接影響葯品質量的穩定。包裝材料的選擇應考慮以下方面： 1）包裝材料需有助於保證制劑質量在一定時間內保持穩定。對於光照或高濕條件下不穩定的制劑，可以考慮選擇避光或防潮性能好的包裝材料。 2）包裝材料和制劑應有良好的相容性，不與制劑發生不良相互作用。液體或半固體制劑可能出現葯物吸附於內包裝表面，或內包裝的某些組分釋放到制劑中，引起制劑含量下降或產生安全性方面的問題，必要時對制劑包裝材料需要進行仔細的選擇。由於塑膠類包裝材料中的增塑劑等在血漿、乳劑中更容易釋放，需要提供詳細的研究資料。 3）包裝材料應與制劑工藝相適應。例如，靜脈注射液等無菌制劑的內包裝需滿足濕熱滅菌或輻射滅菌等工藝的的要求。 4）對定量給葯裝置，應能保證定量給葯的准確性和重現性。內包裝需從符合國家葯用包裝材料標准，並獲得葯用包裝材料和容器注冊證的材料中選擇。在選擇內包裝時，可以通過對同類葯品及其包裝材料的文獻調研，為包裝材料的選擇提供參考，並通過加速試驗和長期留樣試驗進行考察。 在文獻資料不充分，或採用新的包裝材料，或特定劑型等情況，需要進行葯品與內包裝的相容性考察。除穩定性實驗需要考察的項目外，還需根據上述包裝材料選擇考慮的因素增加特定考察項目。例如，對輸液及凝膠劑等，需注意考察容器的水蒸汽透過性能；對含乙醇的液體制劑，需要注意乙醇對包裝材料的影響。包裝材料的選擇也為葯品質量標准中是否需增加特殊的檢查項目提供依據。例如，滴眼液或靜脈輸液等包裝材料相容性研究結果顯示包材中釋放物的量低於公認的安全范圍，且長期穩定性實驗結果也證明這些釋放物水平在貯藏過程中基本恆定，可以不進行該項目的檢查和控制。

七、質量研究和穩定性研究

制劑研發與質量研究和穩定性研究密切相關。對不同制劑，應根據影響其質量的關鍵因素，進行相應的質量研究和穩定性考察。質量研究和穩定性研究的一般原則見相關的技術指導原則。

八、附錄

附表 1 主要劑型及其基本評價項目 劑型 制劑基本評價項目 片劑 性狀、硬度、脆碎度、崩解時限、水分、溶出度或釋放度、含量均勻度（小規格）、有關物質、含量 膠囊劑 性狀、內容物的流動性和堆密度、水分、溶出度或釋放度、含量均勻度（小規格）、有關物質、含量 顆粒劑 性狀、粒度、流動性、溶出度或釋放度、溶化性、乾燥失重、有關物質、含量 注射劑 性狀、溶液的顏色與澄清度、澄明度、pH 值、不溶性微粒、滲透壓、有關物質、含量、無菌、細菌內毒素或熱原、 *** 性等 滴眼劑 軟膏劑、乳膏劑、糊劑 性狀、粒度（混懸型）、稠度或粘度、有關物質、含量 口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑 貼劑 性狀、剝脫力、粘附強度、透皮速率、釋放度、含量均勻性、有關物質、含量凝 膠劑 性狀、pH 值、粒度（混懸型）、粘度、有關物質、含量 栓劑 性狀、融變時限、溶出度或釋放度、有關物質、含量

九、參考文獻

1、Note for Guidance on Development Pharmaceutics. EMEA 1998 2、Development Pharmaceutics and Process Validation. EMEA 3AQ1a, 1998 3、Quality of Drug Procts: The Selection and Development of Formulations. The proceedings of 4th ICH. 4、化學葯品和治療用生物製品研究指導原則（試行） 鄭筱萸主編 2002年 5 月。 5、《中國葯典》2000 年版附錄。 6、Guidance for Instry Drug Proct. Chemistry, Manufacturing, and Controls Information. FDA January 2003 7、Plastic Primary Packaging Materials. EMEA 3AQ10a,1994 8、直接接觸葯品包裝材料和容器標准匯編 國家葯品監督管理局 2002年 12 月 9、葯劑學（第四版） 畢殿洲主編，人民衛生出版社，2002 年

十、著者

《化學葯物制劑研究基本技術指導原則》課題研究組

6. 化工車間(裝置)工藝設計的程序及設計內容有哪些

工藝設計內容主要有：生產方法的選擇，生產工藝流程設計，工藝計算回，設備選型，車間布置設計以答及管道布置設計，向非工藝專業提供設計條件，設計文件以及概算的編制等。
常用程序有：Aspen、ChemCAD、Pro II等。

7. 假如說我要設計一個裝置，讓他可以自動的把一定量的葯片在規定的某一個時間點吐出來，不能多了不能少了

利用單片機，因葯片分大小所以需要小型電機和限位感測器，剩下的就是給單片機做程序了

8. "桂林西瓜霜"的瓶子是是怎麼生產出來的

這種設計的瓶子有一些專利。你看一下是否是你想要的瓶子？可以跟發明人聯系一下，看能不能合作。

申 請 號： 98222804.X 申 請 日： 1998.11.03
名 稱： 一種粉末葯用噴瓶
公 開 (公告) 號： CN2415775 公開(公告)日： 2001.01.24
主 分 類 號： A61M13/00 分案原申請號：
分 類 號： A61M13/00
頒 證 日： 2000.10.28 優 先 權：
申請(專利權)人： 凌沛學
地 址： 250014山東省濟南市山大路264號
發 明 (設計)人： 凌沛學;楊曉紅;陳建英;賀艷麗 國 際 申 請：
國 際 公 布： 進入國家日期：
專利 代理 機構： 代 理 人：

摘要
本實用新型設計了一種噴撒粉末葯的噴瓶。它包括一個瓶口密封的塑料軟瓶（1）和一個帶小蓋（或小塞）的、內壁光滑的彎頭導管（2）。把彎頭導管（2）的直管部分插入塑料瓶（1），彎頭導管（2）上的小蓋（或小塞）正好把塑料瓶（1）瓶口密封。本適用新型具有結構簡單、安裝方便、噴撒效果好等優點，它有利於滿足安裝和使用過程中保持清潔、無菌等醫用要求，特別適用於外科手術過程中噴撒葯粉。它的彎頭導管有利於操作者控制葯粉噴出的方向。

申 請 號： 200420019623.5 申 請 日： 2004.01.16
名 稱： 葯物噴粉裝置
公 開 (公告) 號： CN2675151 公開(公告)日： 2005.02.02
主 分 類 號： A61M13/00 分案原申請號：
分 類 號： A61M13/00;A61M15/08
頒 證 日： 優 先 權：
申請(專利權)人： 上海天匯化學有限公司
地 址： 200437 上海市中山北一路1111號
發 明 (設計)人： 侯炯 國 際 申 請：
國 際 公 布： 進入國家日期：
專利 代理 機構： 中原信達知識產權代理有限責任公司 代 理 人： 羅大忱

摘要
一種葯物噴粉裝置，包括殼體、料斗、噴粉管、設有復位元件的噴粉機構、活塞腔、設有定量孔的活塞、轉盤和氣管。料斗設置在殼體的空腔中，活塞腔設置在料斗底部，其上部的料孔與料斗底部的出料口相連通，設有定量孔的活塞可轉動地設置在活塞腔中，活塞的一端通過一伸出殼體的連桿與轉盤相連接，噴粉機構設置在料斗的一側，氣管的一端與噴粉機構相連通，另一端通過連通構件與活塞腔相連接，噴粉管設置在殼體外，並通過連通構件與活塞腔的另一端相連通。本實用新型具有較大的料斗，按動也就輕便，葯物粉末噴粉，尤其是中葯粉末如痰咳凈、西瓜霜，在裝置中可以裝裁2克左右甚至更多的粉末，使用更為方便。

申 請 號： 200420019900.2 申 請 日： 2004.02.02
名 稱： 葯物噴粉裝置
公 開 (公告) 號： CN2678675 公開(公告)日： 2005.02.16
主 分 類 號： A61M13/00 分案原申請號：
分 類 號： A61M13/00;A61M15/08
頒 證 日： 優 先 權：
申請(專利權)人： 上海天匯化學有限公司
地 址： 200437 上海市中山北一路1111號
發 明 (設計)人： 侯炯 國 際 申 請：
國 際 公 布： 進入國家日期：
專利 代理 機構： 中原信達知識產權代理有限責任公司 代 理 人： 羅大忱

摘要
本實用新型設計了一種葯物噴粉裝置，包括；採用彈性材料製成的氣瓶；固定在氣瓶埠處的設有葯物流道和氣流流道的固定盤，葯物流道和氣流流道與固定盤圓心的距離相同；通過轉軸可轉動地固定在固定盤另一側並設有定量孔的定量轉盤，定量轉盤轉動時，定量孔可與葯物流道或氣流流道相連通；一端在定量轉盤轉動時可與定量孔相連通的噴粉管。本實用新型的優點是顯然的，裝置中沒有傳統噴粉裝置共有的活塞，結構相對簡單，製作成本較低，使用方便。

申 請 號： 200380110512.3 申 請 日： 2003.10.09
名 稱： 鼻腔用粉狀葯劑施葯裝置
公 開 (公告) 號： CN1838974 公開(公告)日： 2006.09.27
主 分 類 號： A61M13/00(2006.01)I 分案原申請號：
分 類 號： A61M13/00(2006.01)I
頒 證 日： 優 先 權：
申請(專利權)人： 株式會社 生命科學活效
地 址： 日本東京
發 明 (設計)人： 筒井達雄 國 際 申 請： 2003-10-09 PCT/JP2003/012958
國 際 公 布： 2005-04-21 WO2005/035034 日 進入國家日期： 2006.04.07
專利 代理 機構： 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 代 理 人： 陳 偉

摘要
本發明的鼻腔用粉狀葯劑施葯裝置，為了使在膠囊(4)的兩端開的孔的大小一定，在對裝填在向鼻腔內噴射粉狀葯劑的噴嘴側介面(7) 與向噴嘴供給噴射空氣的泵側介面(8)之間的膠囊(4)的兩端開孔的刀具(11a，11b)的跟前，設置使膠囊(4)滑動到指定位置的定位導向器(12a，12b)，同時，為了防止從裝填於介面(7)和(8)之間的膠囊(4)的兩端散出膠囊內的粉狀葯劑，介面(7)和(8)之間的間距L設定為比刀具(11a，11b)的刀尖間的間距M(用刀具(11a， 11b)切除了兩端的膠囊(4)的長度)短，形成裝填於介面(7)和(8) 之間的膠囊(4)的兩端被介面(7、8)的周邊部(14、15)按壓狀態。

申 請 號： 03826239.8 申 請 日： 2003.03.27
名 稱： 鼻腔用粉末葯劑噴葯裝置
公 開 (公告) 號： CN1758930 公開(公告)日： 2006.04.12
主 分 類 號： A61M13/00(2006.01)I 分案原申請號：
分 類 號： A61M13/00(2006.01)I
頒 證 日： 優 先 權：
申請(專利權)人： 株式會社生命科學活效
地 址： 日本東京
發 明 (設計)人： 筒井達雄 國 際 申 請： 2003-03-27 PCT/JP2003/003852
國 際 公 布： 2004-10-14 WO2004/087243 日 進入國家日期： 2005.09.27
專利 代理 機構： 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 代 理 人： 陳 偉

摘要
一種在鼻腔內噴粉末葯劑的裝置。在膠囊收容保持部(30)內，設抽屜式膠囊出入部(40)。在夾著膠囊收容保持部(30)的膠囊拉出部(40)的兩側配置切斷膠囊的軸向兩端部並在膠囊上開孔的刀具 (60A、60B)。在膠囊收容保持部(30)的膠囊收容保持部下部(38) 設置葯劑捕獲收集部(32)和單向閥(33)。在空氣流入側設置具有空氣吸入閥(54)的泵部(50)。在膠囊收容保持部(30)的空氣流出側設置葯劑噴葯噴霧部(20)，配置噴嘴(22)。通過按壓泵部(50) 能夠把膠囊內的葯劑噴向使用者的鼻腔。

申 請 號： 03810746.5 申 請 日： 2003.05.13
名 稱： 鼻腔用粉末狀葯劑送葯裝置
公 開 (公告) 號： CN1652836 公開(公告)日： 2005.08.10
主 分 類 號： A61M13/00 分案原申請號：
分 類 號： A61M13/00;A61M15/08
頒 證 日： 優 先 權： 2002.5.14 JP 138058/2002
申請(專利權)人： 株式會社生命科學活效;筒井達雄
地 址： 日本東京
發 明 (設計)人： 筒井達雄 國 際 申 請： PCT/JP2003/005924 2003.5.13
國 際 公 布： WO2003/095008 日 2003.11.20 進入國家日期： 2004.11.12
專利 代理 機構： 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 代 理 人： 何騰雲

摘要
一種向鼻腔內送葯的裝置，在膠囊收容保持部(30)的空氣流通路(31)設有單向閥(33)，由彈簧(34)控制該單向閥(33)的開閥壓力，由來自泵部(50)的空氣壓力開啟閥門，單向閥端部(71)在單向閥(33)開啟了的情況下，與膠囊出入部(40)及膠囊K的出入動作不發生干涉，在送葯時按壓泵部(50)、開啟了單向閥(33)的情況下，進入到膠囊K的內側、使膠囊K內的葯劑分散，可以將包括落下至單向閥(33)的、規定量的葯劑送入使用者的鼻腔，從而可將規定量的葯劑可靠地送達使用者。

9. 啟普發生器結構圖以及原理

啟普發生器常被用於固體顆粒和液體反應的實驗中以製取氣體，它由球形漏斗、容器和導氣管三部分組成。典型的實驗就是利用稀鹽酸和鋅粒製取氫氣。

使用方法：

將儀器橫放，把鋅粒由容器上插導氣管的口中加入，然後放正儀器，再將裝導氣管的塞子塞好。接著由球形漏鬥口加入稀鹽酸。

使用時，扭開導氣管活塞，酸液由球形漏斗流到容器的底部，再上升到中部跟鋅粒接觸而發生反應，產生的氫氣從導氣管放出。

不用時關閉導氣管的活塞，容器內繼續反應產生的氫氣使容器內壓強加大，把酸壓回球形漏斗，使酸液與鋅粒脫離接觸，反應即自行停止。使用啟普發生器製取氫氣十分方便，可以及時控制反應的發生或停止。

使用前應先檢查裝置的氣密性,方法是,開啟旋塞,向球形漏斗中加水,當水充滿容器下部的半球體時關閉旋塞,繼續加水,使水上升到球形漏斗中。

靜置片刻,觀察水面是否下降,如下降說明漏氣。漏氣處可能是容器上氣體出口處的橡皮塞、導氣管上的旋塞或球形漏斗與容器接觸的磨口處。如漏氣應塞緊橡皮塞或在磨口處塗一薄層凡士林。

固體試劑由容器上的氣體出口加入,加固體前應在容器的球體中加入 一定量的玻璃棉或放入橡皮墊圈,以防固體掉入半球體中。加固體的量不得超過球體容積的1/3。液體試劑從球形漏鬥口注入,注液方法與上述注水方法相同。液體的量以反應時剛剛浸沒固體為宜。

使用時,打開導氣管上的旋塞,球形漏斗中的液體進入容器與固體反應,氣體的流速可用旋塞調節。停止使用時,關閉旋塞,容器中的氣體壓力增大,將液體壓回球形漏斗,使液體和固體脫離接觸,反應停止。為保證安全,可在球形漏鬥口加安全漏斗,防止氣體壓力過大時炸裂容器。

(9)日本定量出葯裝置設計擴展閱讀：

使用注意事項

1 塊狀固體在反應中很快溶解、或變成粉末時，不能使用啟普發生器。

2 如果生成氣體難溶於反應液，可以使用啟普發生器。如二氧化碳可溶於水，但難溶於鹽酸；故用石灰石與鹽酸反應制二氧化碳時可用啟普發生器 。

注意！啟普發生器不能用於加熱！

使用：

1. 發明的由來是經過歲月的洗禮

啟普發生器是化學實驗室中最普通、應用最廣的玻璃儀器。它設計上的奇妙，堪稱化學儀器中的一絕。

2.工作原理（以用稀硫酸和鋅粒製取氫氣為例）十分有效

打開活塞，容器內壓強與外界大氣壓相同，球形漏斗內的稀硫酸在重力作用下流到容器中，與鋅粒接觸，產生氫氣；關上活塞後，由於酸液繼續與鋅粒接觸，氫氣依然生成，此時容器內部壓強大於外界大氣壓，壓力將酸液壓回球形漏斗，使酸液與鋅粒脫離接觸，氫氣不再產生。

3.使用范圍

啟普發生器是用固體與液體試劑在常溫條件（不用加熱）下起反應製取氣體的典型裝置。如氫氣、二氧化碳、硫化氫等均可以用它來製取。但對於固體呈粉末狀或固體與液體相遇後溶解或反應時產生高溫者，如二氧化硫、二氧化氮等，都不適宜用此裝置製取。

4.規格

啟普發生器的規格以球形漏斗的容積大小區別，常用為250mL或500mL

應用范圍

1. 用於固體與液體的反應，與液體與液體的反應（但在溶液的質量分數上需慎重考慮）。

2.啟普發生器用於製取氣體，所以在使用前需檢查裝置氣密性。

10. 全自動加葯裝置

全自動來加葯裝置現在源都是由廠家定製生產的，建議選擇技術與售後配套生產的廠家。
北京中天恆遠加葯裝置事業部提示:加葯裝置開發生產的一款自動加葯產品，主要用於電廠的鍋爐給水、循環水、加聯氨、磷酸鹽等處理，也可用於石油、化工、環保、供水系統等行業。單元組合式加葯裝置，主要有溶液箱、計量泵、過濾器、安全閥、止回閥、壓力表、緩沖罐、液位計、控制櫃等組成一體化安裝在一個底座上。用戶只需將組合式加葯裝置安放在加葯間，將進水口、出葯口接好並接通電源即可啟動投入運行，這種工廠化的整套裝置，可大大減少設計和現場施工的工作量，對整機系統的質量、安全和現場投運提供了可靠的保證。