日本定量出药装置设计

1. 药物代谢物定量方法（一）

生物样品中代谢物的测定方法有很多种，一般可分为直接定量法、代谢产物水解后通过母体药物间接定量法或利用药物与其代谢物之间的响应因子定量法。

直接定量法

直接定量法是测定生物样品中代谢物的最合适方法，但需要考虑以下两点：

[if !supportLists]1. [endif]一般情况下，代谢物比母体药物更具亲水性，尤其是葡萄糖醛酸。这使得直接测定代谢物的难度加大，因为大多数情况下，这些极性分析物和干扰基质成分之间是无法实现色谱分离的。然而，液相色谱串联质谱仪的出现克服了这一问题，它可以实现代谢物的直接定量。由于LC-MS/MS具有快速、特异性强、灵敏度高等特点，在药代动力学和代谢研究中发挥着重要作用。

[if !supportLists]2. [endif]生物样品中代谢物定量的可靠性和准确性需要合适的对照标准物质。在分析方法的验证中，使用合适的对照标准物质在给定的生物样品中制备校准和对照样品。一些代谢物标准品通常在市场上无法买到，尤其是新药或滥用药物的情况。此外，现有的代谢物标准品可能非常昂贵，因此并非每个研究小组都能获得，尤其是学术领域。在使用LC-MS/MS分析时，推荐使用稳定同位素标记的代谢物标准品，但其可能比未标记的代谢物更贵。

这时候，有人可能会问：为什么不根据母体药物的标准曲线来定量代谢物的浓度？因为这个标准曲线是随时可以获得的。在不同的液相色谱检测系统中，代谢产物结构的改变会对检测结果产生不同程度的影响。即使结构变化很小，采用大气压电离源进行质谱分析也很容易出现这一问题。有报道称，两种化学式相同的氧化异构体代谢物在ESI-MS中的响应因因子不同，或在ESI的正离子模式中未检测到与母体药物不同信号，只有在负离子模式下才检测到这些化合物。有时代谢物与母体药物具有相同的发色团，则一般不使用紫外检测。但这项技术在药代动力学研究中的主要局限性在于灵敏度和选择性太低，因为某些代谢物在波长处没有紫外吸收，无法将其与背景区分开来。如果使用电化学检测，其响应也可能对代谢物的结构有很大的依赖性，尤其是对于I相代谢物，与母体药物相比，通常其氧化还原性发生了变化。此外，这两类属于选择型检测器，适用性有限.

在没有合适标准的情况下，也可以进行直接定量。为此，检测器需要给出所有目标化合物的摩尔响应值。此外，该检测器应具有灵敏度高、动态范围宽、坚固耐用和易与操作、与反相色谱梯度洗脱兼容、不易受基质干扰等特性。虽然可以使用更高级的检测器，但其中很少有可用于代谢物定量的。最近，FDA出台了关于代谢物安全性测试的指南，该指南建议所有大于母体药物10%的代谢物都应进行检测，大家感兴趣的话，可以去找来看看。

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参考资料：Roskar, Robert , and T. Trdan . Analytical Methods for Quantification of Drug Metabolites in Biological Samples. Chromatography - The Most Versatile Method of Chemical Analysis. 2012.

2. 多功能物料科学配比称重装置设计

自动化配料称重系统被广泛用于食品、药品和化学材料中，如调味料、活性成分和催化剂。这些自动化控制系统，使制造商能够增加产量，减少劳动力和材料的变化。这些自动化系统还简化了批量跟踪和生产记录的保存。
随着生产过程自动化水平的提升，称重传感器已是生产过程控制中不可或缺的一个必要装置。称重传感器现在已经覆盖了所有的称重领域，从料斗、料罐称重到汽车衡、起重机等称重均可实现，自动配料称重到粉体颗粒进量控制等也都可以通过称重传感器实现。高精度称重传感器或称重模块可用于工业现场在线计量及配料控制，为更方便地接入工业测量控制系统中，可提供多种规格的称重变送器。亦可提供专门的配料控制器用以完成罐装包装、配料等生产过程连续自动化运行或控制。在工业生产控制中，由于机器需要长时间连续运转，这对设备的可靠性就有着极高的要求。称重传感器需满足这一需求，可靠性高，抗干扰能力强，防雷性能好。可实现不间断工作，节约停机启动时间；维护方便，系统整体成本低等特点。
配料称重系统是由称重传感器，称重仪表，控制系统的结合，达到对罐体的称重计量工作，从而进行控制的系统。称重及控制系统主要由多只称重传感器，多路接线盒(含放大器)，显示仪表，输出多程控制信号组成。该系统可应用于各种箱体称重，罐装液体，固体称重及干粉搅拌机，砂浆配料搅拌机，液体配料罐等。用户可以直接接入PLC系统、终端控制系统、实现多程控制及自动化控制.

3. 药物设计是怎样出现的

药物设计是随着药物化学学科的诞生相应出现的。早在20世纪20年代以前，就开始进行天然有效成分的结构改造。直到1932年，欧兰梅耶发表了将有机化学的电子等排原理和环状结构等价概念用于药物设计，首次出现具有理论性的药物分子结构的修饰工作。随后，药物作用的受体理论、生化机制、药物在体内转运等药物设计的理论不断出现。在20世纪60年代初出现了构效关系的定量研究，1964年，汉希和藤田稔夫提出定量构效关系的汉希分析，药物设计开始由定性进入定量研究阶段，为定量药物设计奠定了理论和实践基础，药物设计逐渐形成一门独立的分支学科。20世纪70年代以后，药物设计开始综合运用药物化学、分子生物学、量子化学、统计数学基础理论和当代科学技术以及电子计算机等手段，开辟了药物设计新局面。随着分子生物学的进展，对酶与受体的理解更趋深入，对有些酶的性质、酶反应历程、药物与酶复合物的精细结构得到阐明，模拟与受体相结合的药物活性构象的计算机分子图像技术在新药研究中已取得可喜的成果。运用这些新技术，从生化和受体两方面进行药物设计是新药设计的趋向。

4. pmdi是何种吸入装置

pmdi是压力定量气雾吸入器吸入装置，压力定量气雾吸入器：是由药物、推进剂、表面活性物质或润滑剂三种成分组成。使用这种装置的气雾剂有万托林气雾剂、喘康速气雾剂、爱全乐气雾剂、必可酮气雾剂、辅舒酮气雾剂、普米克气雾剂等。使用方法：1、移去套口的盖，使用前轻摇储药罐使之混匀。2、头略后仰并缓慢的呼气，尽可能的呼出肺内空气。3、将吸入器吸口紧紧含在口中，并屏住呼吸。4、以示指和拇指紧按吸入器，使药物释出，并同时做与喷药同步的缓慢深吸气，最好大于5秒钟等。

5. 化学药物制剂研究基本技术指导原则详细资料大全

本指导原则是根据国内药物研发实际状况，在参考国内外有关制剂研究的技术指导原则的基础上，考虑到目前制剂研究中容易被忽视的关键问题进行制订的。

一、概述,二、制剂研究的基本内容,（一）剂型的选择,（二）处方研究,（三）制剂工艺研究,（四）药品包装材料（容器）的选择,（五）质量研究和稳定性研究,三、剂型的选择,（一）药物的理化性质和生物学特性,（二）临床治疗的需要,（三）临床用药的顺应性。,四、处方研究,（一）原料药,（二）辅料,（三）处方设计,（四）处方筛选和最佳化,（五）处方的调整与确定,五、制剂工艺研究,（一）工艺设计,（二）工艺研究,（三）工艺放大,六、药品包装材料（容器）的选择,七、质量研究和稳定性研究,八、附录,九、参考文献,十、著者,

一、概述

药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的就是要保证药物的安全、有效、稳定、使用方便。如果剂型选择不当，处方、工艺设计不合理，对产品质量会产生一定的影响，甚至影响到产品的药效及安全性。因此，制剂研究在药物研发中占有十分重要的地位。 由于药物剂型及生产工艺众多，且各种新剂型和新工艺也在不断出现，制剂研究中具体情况差异很大。本指导原则主要阐述制剂研究的基本思路和方法，为制剂研究提供基本的技术指导和帮助。关于各种剂型研究的详细技术要求，不在本指导原则中详述，药品申请人可参照本指导原则阐述的制剂研究的基本思路开展相应的研究工作。

二、制剂研究的基本内容

药物剂型种类很多，制剂工艺也各有特点，研究中会面临许多具体情况和特殊问题。但制剂研究的总体目标是一致的，即通过一系列研究工作，保证剂型选择的依据充分，处方合理，工艺稳定，生产过程能得到有效控制，适合工业化生产。制剂研究的基本内容一般包括以下方面：

（一）剂型的选择

药品申请人通过对原料药理化性质及生物学性质的考察，根据临床治疗和套用的需要，选择适宜的剂型。

（二）处方研究

根据药物理化性质、稳定性试验结果和药物吸收等情况，结合所选剂型的特点，确定适当的指标，选择适宜的辅料，进行处方筛选和最佳化，初步确定处方。

（三）制剂工艺研究

根据剂型的特点，结合药物理化性质和稳定性等情况，考虑生产条件和设备，进行工艺研究，初步确定实验室样品的制备工艺，并建立相应的过程控制指标。 为保证制剂工业化生产，必须进行工艺放大研究，必要时对处方、工艺、设备等进行适当的调整。

（四）药品包装材料（容器）的选择

主要侧重于药品内包装材料（容器）的考察。可通过文献调研，或制剂与包装材料相容性研究等实验，初步选择内包装材料（容器），并通过加速试验和长期留样试验继续进行考察。

（五）质量研究和稳定性研究

质量研究和稳定性研究已分别制订相应的指导原则，涉及此部分工作可参照有关指导原则进行。制剂研究的各项工作既有其侧重点和需要解决的关键问题，彼此之间又有着密切联系。剂型选择是以对药物的理化性质、生物学特性及临床套用需求等综合分析为基础的，而这些方面也正是处方及工艺研究中的重要问题。质量研究和稳定性考察是处方筛选和工艺最佳化的重要的科学基础，同时，处方及工艺研究中获取的信息为药品质量控制（中控指标和质量标准）中项目的设定和建立提供了参考依据。因此，研究中需要注意加强各项工作间的沟通和协调，研究结果需注意进行全面、综合分析。 综上所述，制剂研究是一个循序渐进、不断完善的过程，制剂研发中需注意制剂研究与相关研究工作的紧密结合。在研发初期，根据药物理化性质、稳定性试验结果和体内药物吸收情况等数据，初步确定制剂处方及制备工艺。随着研究的进展，在完成有关临床研究（如药代动力学试验、生物利用度比较研究）以及后期工艺放大研究后，处方、工艺可能需要进行必要的调整。如这些调整可能影响药品的体内外行为，除重新进行有关体外研究工作（如溶出度检查）外，必要时还需要进行有关临床研究，具体要求可参考相关技术指导原则。

三、剂型的选择

剂型选择应首先对有关剂型的特点和国内外有关的研究、生产状况进行充分的了解，为剂型的选择提供参考。 剂型的选择和设计着重考虑以下三个方面：

（一）药物的理化性质和生物学特性

药物的理化性质和生物学特性是剂型选择的重要依据。例如对于在胃液中不稳定的药物，一般不宜开发为胃溶制剂。对一些稳定性差宜在固态下贮藏的药物（如某些头孢类抗生素），在溶液状态下易降解或产生聚合物，临床使用会引发安全性方面的问题，不适宜开发注射液、输液等溶液剂型。对存在明显肝脏首过效应的药物，可考虑制成非口服给药途径的制剂。

（二）临床治疗的需要

剂型的选择要考虑临床治疗的需要。例如用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，通常应选择注射剂型；心律失常抢救用药宜选择，静脉推注的注射剂；控制哮喘急性发作，宜选择吸入剂。

（三）临床用药的顺应性。

临床用药的顺应性也是剂型选择的重要因素。开发缓释、控释制剂可以减少给药次数，减小波动系数，平稳血药浓度，降低毒副作用，提高患者的顺应性。对于老年、儿童及吞咽困难的患者，选择口服溶液、泡腾片、分散片等剂型有一定优点。 另外，剂型选择还要考虑制剂工业化生产的可行性及生产成本。一些抗菌药物在剂型选择时应考虑到尽量减少耐药菌的产生，延长药物临床套用周期。

四、处方研究

处方研究包括对原料药和辅料的考察、处方设计、处方筛选和最佳化等工作。处方研究与制剂质量研究、稳定性实验和安全性、有效性评价密切相关。处方研究结果为制剂质量标准的设定和评估提供了参考和依据，也为药品生产过程控制参数的设定提供了参考。处方研究中需要注意实验数据的积累和分析。

（一）原料药

原料药理化性质、生物学性质及相容性等研究结果，可以为处方设计提供依据。 原料药某些理化性质可能对制剂质量及制剂生产造成影响，包括原料药的色泽、嗅味、pH值、pka、粒度、晶型、比旋度、光学异构体、熔点、水分、溶解度、油/水分配系数、溶剂化/或水合状态等，以及原料药在固态和/或溶液状态下在光、热、湿、氧等条件下的稳定性情况。因此，建议根据剂型的特点及药品给药途径，对原料药有关关键理化性质进行了解，并通过试验考察其对制剂的影响。譬如，药物的溶解性可能对制剂性能及分析方法产生影响，是进行处方设计时需要考虑的重要理化常数之一。原料药粒度可能影响难溶性药物的溶解性能、液体中的混悬性、制剂的含量均匀性，有时还会对生物利用度及临床疗效产生显著影响。如果存在上述情况，则需要考察原料药粒度对制剂相关性质的影响。 如果研究结果证明某些参数变异大，而这些参数对保证制剂质量非常重要，这时，需要注意对原料药质控标准进行完善，增加这些参数的检查并规定限度。对于影响制剂生物利用度的重要参数（如粒度、晶型等），其限度的制订尚需要依据临床研究的结果。 原料药生物学性质包括对生物膜的通透性，在生理环境下的稳定性，原料药的吸收、分布、代谢、消除等药代动力学性质，药物的毒副作用及治疗窗等。原料药生物学性质对制剂研究有重要指导作用。对于口服吸收较差的药物，通过选择适当的制剂技术和处方，可能改善药物的吸收。如药代动力学研究结果提示药物口服吸收极差，可考虑选择注射剂等剂型。缓释、控释制剂对药物的半衰期、治疗指数、吸收部位等均有一定要求，研发中需要特别注意。 本相容性研究指药物与辅料间及药物与药物间相互作用研究。前者将在下面辅料部分进行阐述。后者主要是复方制剂研究中需要考虑的问题，实验可参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法进行。

（二）辅料

辅料是制剂中除主药外其他物料的总称，是药物制剂的重要组成部分。辅料可根据剂型的特点及药品给药途径的需要进行选择，所用辅料不应与主药发生不良相互作用，不影响制剂的含量测定及有关物质检查。生产药品所需的辅料必须符合药用要求。 药物与辅料相容性研究为处方中辅料的选择提供了有益的信息和参考。药品申请人可以通过前期调研，了解辅料与辅料间、辅料与药物间相互作用情况，以避免处方设计时选择不宜的辅料。对于缺乏相关研究数据的，可考虑进行相容性研究。例如口服固体制剂，可选若干种辅料，若辅料用量较大的（如稀释剂等），可按主药：辅料=1：5的比例混合，若用量较小的（如润滑剂等），可按主药：辅料=20：1的比例混合，取一定量，参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法或其他适宜的实验方法，重点考察性状、含量、有关物质等等，必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。 如处方中使用了与药物有相互作用的辅料，需要用实验数据证明处方的合理性。 辅料理化性质（包括分子量及其分布、取代度、粘度、性状、粒度及其分布、流动性、水分、pH值等）的变化影响制剂的质量，例如，稀释剂的粒度、密度变化可能对固体制剂的含量均匀性产生影响，缓释、控释制剂中使用的高分子材料的分子量或粘度变化可能对药物释放行为有较显著的影响。辅料理化性质的变化可能是辅料生产过程造成的，也可能与辅料供货来源改变有关。因此，需要根据制剂的特点及药品给药途径，分析处方中辅料可能影响制剂质量的理化性质，如果研究证实这些参数对保证制剂质量非常重要，为保证辅料质量的稳定，应制订或完善相应的质控指标，注意选择适宜的供货来源，明确辅料的规格、型号。 了解辅料在上市药品中的给药途径及其合理用量范围是处方前研究工作的一项重要内容，这些信息可以为处方设计提供科学的依据。药品申请人可以通过检索FDA等国内外权威资料库，了解所考察的辅料在上市药品中的合理使用情况。对某些具有生理活性的辅料、超出常规用量且无文献支持的辅料、改变给药途径的辅料，需进行必要的安全性试验。

（三）处方设计

处方设计是在前期对药物和辅料有关研究的基础上，根据剂型的特点及临床套用的需要，制订几种基本合理的处方，以便开展筛选和最佳化。除各种剂型的基本处方组成外，有时还需要考虑药物、辅料的性质。如片剂处方组成通常为稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等，对于难溶性药物，可考虑使用适量的改善药物溶出度的辅料。对于某些稳定性差的药物，处方中可考虑使用适量的抗氧剂、金属离子络合剂等。

（四）处方筛选和最佳化

制剂处方筛选和最佳化主要包括制剂基本性能评价、稳定性评价、临床前和临床评价。经制剂基本性能及稳定性评价初步确定的处方，为后续相关体内外研究提供了基础。但是，制剂处方的合理性最终需要根据临床前和临床研究（生物等效性研究、药代动力学研究等）的结果进行判定。对研究过程中发现影响制剂质量、稳定性、药效的重要因素，如原料药或辅料的某些指标，应进行控制，以保证药品质量和药效。 如在研制剂系国内外已生产并在临床上使用的品种，所采用的处方与已有品种的原料药、辅料的种类、规格及用量完全一致，则已有品种处方的可靠资料可做为在研制剂处方的参考。同样，制备工艺的研究亦可采用此思路。若只是辅料种类相同，而用量、规格、执行标准不同，仍应进行处方筛选和最佳化。 根据剂型的特点，从附表1中选择影响制剂质量的相关项目，进行制剂的基本性能考察。可采用经典的比较法，分别研究不同处方对制剂质量的影响。例如，对液体制剂的pH值考察，可以设计不同pH值的系列处方，考察一定条件下制剂质量的变化，以评价pH值对处方质量及稳定性的影响，初步确定处方的合理pH范围。也可选用正交设计、均匀设计或其他科学的方法进行处方筛选和最佳化。上述研究应尽可能阐明对药品处方有显著性影响的因素，如原料药的粒度、晶型、辅料的流动性、分子量、制剂的pH值等。 对某些制剂还需要进行其他相关性能的研究，证明其合理性。例如，对带有刻痕的可分割片剂，需要首先明确分割后剂量在临床治疗中的合理性，在此基础上，对分割后片剂的含量均匀性进行检查，对分割后片剂的药物溶出行为与完整片剂进行比较，应符合该片剂标准规定。 可考虑选择二个以上制剂基本项目考察合格的处方的样品进行影响因素考察。根据外观、pH值、药物溶出或释放行为、有关物质及含量等制剂关键项目考察结果，筛选出相对满意的处方。 上述影响因素的实验结果尚不能全面反映所选处方制剂的稳定性。该处方制剂还需通过加速实验及长期留样稳定性研究对处方进行评价。对于某些制剂，还需根据具体情况进行相关研究。例如，制剂给药时拟使用专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂溶解、稀释的（如静脉注射用粉针和小针），还需要考虑对制剂与输液等稀释溶剂的配伍变化进行研究，主要考察制剂的物理及化学稳定性（如药物吸附、沉淀、变色、含量下降、杂质增加等）。考察项目的设定取决于剂型的特性及临床用药的要求，具体方法可参考稳定性实验有关指导原则进行。又如，溶液剂药物浓度很高或接近饱和，在温度改变时药物可能析出结晶，需要进行低温或冻融实验。上述研究结果可为药品的临床使用提供依据。 药品申请人最终需要根据临床前和临床研究结果，对处方做出最终评价，这也是制剂处方筛选和最佳化的重要环节。例如，对于难溶性药物口服固体制剂，药物粒度改变对生物利用度可能有较大影响，处方中药物粒度范围的最终确定主要依据有关临床前和临床研究的结果。而对于缓释、控释制剂，经皮给药制剂等，药代动力学研究结果是处方研究的重要依据。

（五）处方的调整与确定

一般通过制剂基本性能评价、稳定性评价和临床前评价，基本可以确定制剂的处方。 在完成有关临床研究和主要稳定性试验后，必要时可根据研究结果对制剂处方进行调整。药品申请人需要详细说明处方调整的情况，并通过实验证明这种变化的合理性，其基本研究思路和方法可参考上述处方研究内容进行，如体外比较性研究（如溶出曲线比较）和稳定性考察等，必要时还需考虑进行有关临床研究，如生物等效性试验。

五、制剂工艺研究

制剂工艺研究是制剂研究的一项重要内容，对保证药品质量稳定有重要作用，是药品工业化生产的重要基础。制剂工艺研究可以单独进行，也可结合处方研究进行。 制备工艺研究包括工艺设计、工艺研究和工艺放大三部分。尽管工艺研究过程不属于GMP的检查范畴，但在过程控制、数据积累等方面应参考GMP的基本要求，注意数据的记录和积累，为药品工业化生产和质量控制打下坚实的基础。

（一）工艺设计

可根据剂型的特点，结合已掌握的药物理化性质和生物学性质，设计几种基本合理的制剂工艺。如实验或文献资料明确显示药物存在多晶型现象，且晶型对其稳定性和/或生物利用度有较大影响的，可通过 IR、粉末 X－射线衍射、DSC 等方法研究粉碎、制粒等过程对药物晶型的影响，避免药物晶型在工艺过程中发生变化。例如对湿不稳定的原料药，在注意对生产环境湿度控制的同时，制备工艺宜尽量避免水分的影响，可采用干法制粒、粉末直接压片工艺等。 工艺设计还需充分考虑与工业化生产的可衔接性，主要是工艺、操作、设备在工业化生产中的可行性，尽量选择与生产设备原理一致的实验设备，避免制剂研发与生产过程脱节。

（二）工艺研究

工艺研究的目的是保证生产过程中药品的质量及其重现性。制剂工艺通常由多个关键步骤组成，涉及多种生产设备，均可能对制剂生产造成影响。工艺研究的重点是确定影响制剂生产的关键环节和因素，并建立生产过程的控制指标和工艺参数。 首先考察工艺过程各主要环节对产品质量的影响，可根据剂型及药物特点选择有代表性的检查项目作为考察指标，根据工艺过程各环节的考察结果，分析工艺过程中影响制剂质量的关键环节。如对普通片剂，原料药和辅料粉碎、混合，湿颗粒的干燥以及压片过程均可能对片剂质量产生较大影响。对于采用新方法、新技术、新设备的制剂，应对其制剂工艺进行更详细的研究。 在初步研究的基础上，应通过研究建立关键工艺环节的控制指标。可根据剂型与制剂工艺的特点，选择有代表性的检查项目作为考察指标，研究工艺条件、操作参数、设备型号等变化对制剂质量的影响。根据研究结果，对工艺过程中关键环节建立控制指标，这是保证制剂生产和药品质量稳定的重要方法，也是工艺放大及向工业化生产过渡的重要参考。指标的制订宜根据剂型及工艺的特点进行。指标的允许波动范围应由研究结果确定，并随着对制备工艺研究的深入和完善不断修订，最终根据工艺放大和工业化生产有关数据确定合理范围。 工艺重现性研究的主要目的是保证制剂质量的一致性，一般至少需要对连续三批样品的制备过程进行考察，详细记录制备过程的工艺条件、操作参数、生产设备型号等，及各批样品的质量检验结果。 制剂工艺研究过程提供了丰富的实验数据和信息。通过对这些数据的分析，对确定制剂工艺的关键环节，建立相应的控制指标，保证制剂生产和药品质量的重现性有重要意义。这些数据可为制剂工艺放大和工业化生产提供依据。 工艺研究数据主要包括以下方面：1）使用的原料药及辅料情况（如货源、规格、质量标准等），2）工艺操作步骤及参数，3）关键工艺环节的控制指标及范围，4）设备的种类和型号，5）制备规模，6）样品检验报告。

（三）工艺放大

工艺放大是工艺研究的重要内容，是实验室制备技术向工业化生产转移的必要阶段，是药品工业化生产的重要基础，同时也是制剂工艺进一步完善和最佳化过程。由于实验室制剂设备、操作条件等与工业化生产的差别，实验室建立的制剂工艺在工业化生产中常常会遇到问题。如胶囊剂工业化生产采用的高速填装设备与实验室设备不一致，实验室确定的处方颗粒的流动性可能并不完全适和生产的需要，可能导致重量差异变大；对于缓释、控释等新剂型，工艺放大研究更为重要。 研究重点主要有两方面，一是考察生产过程的主要环节，进一步最佳化工艺条件；二是确定适合工业化生产的设备和生产方法，保证工艺放大后产品的质量和重现性。研究中需要注意对数据的详实记录和积累，发现前期研究建立的制备工艺与生产工艺之间的差别，包括生产设备方面（设计原理及操作原理）存在的差别。如这些差别可能影响制剂的性能，则需要考虑进行进一步研究或改进。

六、药品包装材料（容器）的选择

药品的包装材料和容器是药品的组成部分，分为直接接触药品的包装材料（以下简称内包装）和外包装材料。包装主要起物流、传递信息和物理防护的作用。内包装不仅是药物的承载体，同时直接影响药品质量的稳定。包装材料的选择应考虑以下方面： 1）包装材料需有助于保证制剂质量在一定时间内保持稳定。对于光照或高湿条件下不稳定的制剂，可以考虑选择避光或防潮性能好的包装材料。 2）包装材料和制剂应有良好的相容性，不与制剂发生不良相互作用。液体或半固体制剂可能出现药物吸附于内包装表面，或内包装的某些组分释放到制剂中，引起制剂含量下降或产生安全性方面的问题，必要时对制剂包装材料需要进行仔细的选择。由于塑胶类包装材料中的增塑剂等在血浆、乳剂中更容易释放，需要提供详细的研究资料。 3）包装材料应与制剂工艺相适应。例如，静脉注射液等无菌制剂的内包装需满足湿热灭菌或辐射灭菌等工艺的的要求。 4）对定量给药装置，应能保证定量给药的准确性和重现性。内包装需从符合国家药用包装材料标准，并获得药用包装材料和容器注册证的材料中选择。在选择内包装时，可以通过对同类药品及其包装材料的文献调研，为包装材料的选择提供参考，并通过加速试验和长期留样试验进行考察。 在文献资料不充分，或采用新的包装材料，或特定剂型等情况，需要进行药品与内包装的相容性考察。除稳定性实验需要考察的项目外，还需根据上述包装材料选择考虑的因素增加特定考察项目。例如，对输液及凝胶剂等，需注意考察容器的水蒸汽透过性能；对含乙醇的液体制剂，需要注意乙醇对包装材料的影响。包装材料的选择也为药品质量标准中是否需增加特殊的检查项目提供依据。例如，滴眼液或静脉输液等包装材料相容性研究结果显示包材中释放物的量低于公认的安全范围，且长期稳定性实验结果也证明这些释放物水平在贮藏过程中基本恒定，可以不进行该项目的检查和控制。

七、质量研究和稳定性研究

制剂研发与质量研究和稳定性研究密切相关。对不同制剂，应根据影响其质量的关键因素，进行相应的质量研究和稳定性考察。质量研究和稳定性研究的一般原则见相关的技术指导原则。

八、附录

附表 1 主要剂型及其基本评价项目 剂型 制剂基本评价项目 片剂 性状、硬度、脆碎度、崩解时限、水分、溶出度或释放度、含量均匀度（小规格）、有关物质、含量 胶囊剂 性状、内容物的流动性和堆密度、水分、溶出度或释放度、含量均匀度（小规格）、有关物质、含量 颗粒剂 性状、粒度、流动性、溶出度或释放度、溶化性、干燥失重、有关物质、含量 注射剂 性状、溶液的颜色与澄清度、澄明度、pH 值、不溶性微粒、渗透压、有关物质、含量、无菌、细菌内毒素或热原、 *** 性等 滴眼剂 软膏剂、乳膏剂、糊剂 性状、粒度（混悬型）、稠度或粘度、有关物质、含量 口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂 贴剂 性状、剥脱力、粘附强度、透皮速率、释放度、含量均匀性、有关物质、含量凝 胶剂 性状、pH 值、粒度（混悬型）、粘度、有关物质、含量 栓剂 性状、融变时限、溶出度或释放度、有关物质、含量

九、参考文献

1、Note for Guidance on Development Pharmaceutics. EMEA 1998 2、Development Pharmaceutics and Process Validation. EMEA 3AQ1a, 1998 3、Quality of Drug Procts: The Selection and Development of Formulations. The proceedings of 4th ICH. 4、化学药品和治疗用生物制品研究指导原则（试行） 郑筱萸主编 2002年 5 月。 5、《中国药典》2000 年版附录。 6、Guidance for Instry Drug Proct. Chemistry, Manufacturing, and Controls Information. FDA January 2003 7、Plastic Primary Packaging Materials. EMEA 3AQ10a,1994 8、直接接触药品包装材料和容器标准汇编 国家药品监督管理局 2002年 12 月 9、药剂学（第四版） 毕殿洲主编，人民卫生出版社，2002 年

十、著者

《化学药物制剂研究基本技术指导原则》课题研究组

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利用单片机，因药片分大小所以需要小型电机和限位传感器，剩下的就是给单片机做程序了

8. "桂林西瓜霜"的瓶子是是怎么生产出来的

这种设计的瓶子有一些专利。你看一下是否是你想要的瓶子？可以跟发明人联系一下，看能不能合作。

申 请 号： 98222804.X 申 请 日： 1998.11.03
名 称： 一种粉末药用喷瓶
公 开 (公告) 号： CN2415775 公开(公告)日： 2001.01.24
主 分 类 号： A61M13/00 分案原申请号：
分 类 号： A61M13/00
颁 证 日： 2000.10.28 优 先 权：
申请(专利权)人： 凌沛学
地 址： 250014山东省济南市山大路264号
发 明 (设计)人： 凌沛学;杨晓红;陈建英;贺艳丽 国 际 申 请：
国 际 公 布： 进入国家日期：
专利 代理 机构： 代 理 人：

摘要
本实用新型设计了一种喷撒粉末药的喷瓶。它包括一个瓶口密封的塑料软瓶（1）和一个带小盖（或小塞）的、内壁光滑的弯头导管（2）。把弯头导管（2）的直管部分插入塑料瓶（1），弯头导管（2）上的小盖（或小塞）正好把塑料瓶（1）瓶口密封。本适用新型具有结构简单、安装方便、喷撒效果好等优点，它有利于满足安装和使用过程中保持清洁、无菌等医用要求，特别适用于外科手术过程中喷撒药粉。它的弯头导管有利于操作者控制药粉喷出的方向。

申 请 号： 200420019623.5 申 请 日： 2004.01.16
名 称： 药物喷粉装置
公 开 (公告) 号： CN2675151 公开(公告)日： 2005.02.02
主 分 类 号： A61M13/00 分案原申请号：
分 类 号： A61M13/00;A61M15/08
颁 证 日： 优 先 权：
申请(专利权)人： 上海天汇化学有限公司
地 址： 200437 上海市中山北一路1111号
发 明 (设计)人： 侯炯 国 际 申 请：
国 际 公 布： 进入国家日期：
专利 代理 机构： 中原信达知识产权代理有限责任公司 代 理 人： 罗大忱

摘要
一种药物喷粉装置，包括壳体、料斗、喷粉管、设有复位元件的喷粉机构、活塞腔、设有定量孔的活塞、转盘和气管。料斗设置在壳体的空腔中，活塞腔设置在料斗底部，其上部的料孔与料斗底部的出料口相连通，设有定量孔的活塞可转动地设置在活塞腔中，活塞的一端通过一伸出壳体的连杆与转盘相连接，喷粉机构设置在料斗的一侧，气管的一端与喷粉机构相连通，另一端通过连通构件与活塞腔相连接，喷粉管设置在壳体外，并通过连通构件与活塞腔的另一端相连通。本实用新型具有较大的料斗，按动也就轻便，药物粉末喷粉，尤其是中药粉末如痰咳净、西瓜霜，在装置中可以装裁2克左右甚至更多的粉末，使用更为方便。

申 请 号： 200420019900.2 申 请 日： 2004.02.02
名 称： 药物喷粉装置
公 开 (公告) 号： CN2678675 公开(公告)日： 2005.02.16
主 分 类 号： A61M13/00 分案原申请号：
分 类 号： A61M13/00;A61M15/08
颁 证 日： 优 先 权：
申请(专利权)人： 上海天汇化学有限公司
地 址： 200437 上海市中山北一路1111号
发 明 (设计)人： 侯炯 国 际 申 请：
国 际 公 布： 进入国家日期：
专利 代理 机构： 中原信达知识产权代理有限责任公司 代 理 人： 罗大忱

摘要
本实用新型设计了一种药物喷粉装置，包括；采用弹性材料制成的气瓶；固定在气瓶端口处的设有药物流道和气流流道的固定盘，药物流道和气流流道与固定盘圆心的距离相同；通过转轴可转动地固定在固定盘另一侧并设有定量孔的定量转盘，定量转盘转动时，定量孔可与药物流道或气流流道相连通；一端在定量转盘转动时可与定量孔相连通的喷粉管。本实用新型的优点是显然的，装置中没有传统喷粉装置共有的活塞，结构相对简单，制作成本较低，使用方便。

申 请 号： 200380110512.3 申 请 日： 2003.10.09
名 称： 鼻腔用粉状药剂施药装置
公 开 (公告) 号： CN1838974 公开(公告)日： 2006.09.27
主 分 类 号： A61M13/00(2006.01)I 分案原申请号：
分 类 号： A61M13/00(2006.01)I
颁 证 日： 优 先 权：
申请(专利权)人： 株式会社 生命科学活效
地 址： 日本东京
发 明 (设计)人： 筒井达雄 国 际 申 请： 2003-10-09 PCT/JP2003/012958
国 际 公 布： 2005-04-21 WO2005/035034 日 进入国家日期： 2006.04.07
专利 代理 机构： 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 代 理 人： 陈 伟

摘要
本发明的鼻腔用粉状药剂施药装置，为了使在胶囊(4)的两端开的孔的大小一定，在对装填在向鼻腔内喷射粉状药剂的喷嘴侧接口(7) 与向喷嘴供给喷射空气的泵侧接口(8)之间的胶囊(4)的两端开孔的刀具(11a，11b)的跟前，设置使胶囊(4)滑动到指定位置的定位导向器(12a，12b)，同时，为了防止从装填于接口(7)和(8)之间的胶囊(4)的两端散出胶囊内的粉状药剂，接口(7)和(8)之间的间距L设定为比刀具(11a，11b)的刀尖间的间距M(用刀具(11a， 11b)切除了两端的胶囊(4)的长度)短，形成装填于接口(7)和(8) 之间的胶囊(4)的两端被接口(7、8)的周边部(14、15)按压状态。

申 请 号： 03826239.8 申 请 日： 2003.03.27
名 称： 鼻腔用粉末药剂喷药装置
公 开 (公告) 号： CN1758930 公开(公告)日： 2006.04.12
主 分 类 号： A61M13/00(2006.01)I 分案原申请号：
分 类 号： A61M13/00(2006.01)I
颁 证 日： 优 先 权：
申请(专利权)人： 株式会社生命科学活效
地 址： 日本东京
发 明 (设计)人： 筒井达雄 国 际 申 请： 2003-03-27 PCT/JP2003/003852
国 际 公 布： 2004-10-14 WO2004/087243 日 进入国家日期： 2005.09.27
专利 代理 机构： 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 代 理 人： 陈 伟

摘要
一种在鼻腔内喷粉末药剂的装置。在胶囊收容保持部(30)内，设抽屉式胶囊出入部(40)。在夹着胶囊收容保持部(30)的胶囊拉出部(40)的两侧配置切断胶囊的轴向两端部并在胶囊上开孔的刀具 (60A、60B)。在胶囊收容保持部(30)的胶囊收容保持部下部(38) 设置药剂捕获收集部(32)和单向阀(33)。在空气流入侧设置具有空气吸入阀(54)的泵部(50)。在胶囊收容保持部(30)的空气流出侧设置药剂喷药喷雾部(20)，配置喷嘴(22)。通过按压泵部(50) 能够把胶囊内的药剂喷向使用者的鼻腔。

申 请 号： 03810746.5 申 请 日： 2003.05.13
名 称： 鼻腔用粉末状药剂送药装置
公 开 (公告) 号： CN1652836 公开(公告)日： 2005.08.10
主 分 类 号： A61M13/00 分案原申请号：
分 类 号： A61M13/00;A61M15/08
颁 证 日： 优 先 权： 2002.5.14 JP 138058/2002
申请(专利权)人： 株式会社生命科学活效;筒井达雄
地 址： 日本东京
发 明 (设计)人： 筒井达雄 国 际 申 请： PCT/JP2003/005924 2003.5.13
国 际 公 布： WO2003/095008 日 2003.11.20 进入国家日期： 2004.11.12
专利 代理 机构： 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 代 理 人： 何腾云

摘要
一种向鼻腔内送药的装置，在胶囊收容保持部(30)的空气流通路(31)设有单向阀(33)，由弹簧(34)控制该单向阀(33)的开阀压力，由来自泵部(50)的空气压力开启阀门，单向阀端部(71)在单向阀(33)开启了的情况下，与胶囊出入部(40)及胶囊K的出入动作不发生干涉，在送药时按压泵部(50)、开启了单向阀(33)的情况下，进入到胶囊K的内侧、使胶囊K内的药剂分散，可以将包括落下至单向阀(33)的、规定量的药剂送入使用者的鼻腔，从而可将规定量的药剂可靠地送达使用者。

9. 启普发生器结构图以及原理

启普发生器常被用于固体颗粒和液体反应的实验中以制取气体，它由球形漏斗、容器和导气管三部分组成。典型的实验就是利用稀盐酸和锌粒制取氢气。

使用方法：

将仪器横放，把锌粒由容器上插导气管的口中加入，然后放正仪器，再将装导气管的塞子塞好。接着由球形漏斗口加入稀盐酸。

使用时，扭开导气管活塞，酸液由球形漏斗流到容器的底部，再上升到中部跟锌粒接触而发生反应，产生的氢气从导气管放出。

不用时关闭导气管的活塞，容器内继续反应产生的氢气使容器内压强加大，把酸压回球形漏斗，使酸液与锌粒脱离接触，反应即自行停止。使用启普发生器制取氢气十分方便，可以及时控制反应的发生或停止。

使用前应先检查装置的气密性,方法是,开启旋塞,向球形漏斗中加水,当水充满容器下部的半球体时关闭旋塞,继续加水,使水上升到球形漏斗中。

静置片刻,观察水面是否下降,如下降说明漏气。漏气处可能是容器上气体出口处的橡皮塞、导气管上的旋塞或球形漏斗与容器接触的磨口处。如漏气应塞紧橡皮塞或在磨口处涂一薄层凡士林。

固体试剂由容器上的气体出口加入,加固体前应在容器的球体中加入 一定量的玻璃棉或放入橡皮垫圈,以防固体掉入半球体中。加固体的量不得超过球体容积的1/3。液体试剂从球形漏斗口注入,注液方法与上述注水方法相同。液体的量以反应时刚刚浸没固体为宜。

使用时,打开导气管上的旋塞,球形漏斗中的液体进入容器与固体反应,气体的流速可用旋塞调节。停止使用时,关闭旋塞,容器中的气体压力增大,将液体压回球形漏斗,使液体和固体脱离接触,反应停止。为保证安全,可在球形漏斗口加安全漏斗,防止气体压力过大时炸裂容器。

(9)日本定量出药装置设计扩展阅读：

使用注意事项

1 块状固体在反应中很快溶解、或变成粉末时，不能使用启普发生器。

2 如果生成气体难溶于反应液，可以使用启普发生器。如二氧化碳可溶于水，但难溶于盐酸；故用石灰石与盐酸反应制二氧化碳时可用启普发生器 。

注意！启普发生器不能用于加热！

使用：

1. 发明的由来是经过岁月的洗礼

启普发生器是化学实验室中最普通、应用最广的玻璃仪器。它设计上的奇妙，堪称化学仪器中的一绝。

2.工作原理（以用稀硫酸和锌粒制取氢气为例）十分有效

打开活塞，容器内压强与外界大气压相同，球形漏斗内的稀硫酸在重力作用下流到容器中，与锌粒接触，产生氢气；关上活塞后，由于酸液继续与锌粒接触，氢气依然生成，此时容器内部压强大于外界大气压，压力将酸液压回球形漏斗，使酸液与锌粒脱离接触，氢气不再产生。

3.使用范围

启普发生器是用固体与液体试剂在常温条件（不用加热）下起反应制取气体的典型装置。如氢气、二氧化碳、硫化氢等均可以用它来制取。但对于固体呈粉末状或固体与液体相遇后溶解或反应时产生高温者，如二氧化硫、二氧化氮等，都不适宜用此装置制取。

4.规格

启普发生器的规格以球形漏斗的容积大小区别，常用为250mL或500mL

应用范围

1. 用于固体与液体的反应，与液体与液体的反应（但在溶液的质量分数上需慎重考虑）。

2.启普发生器用于制取气体，所以在使用前需检查装置气密性。

10. 全自动加药装置

全自动来加药装置现在源都是由厂家定制生产的，建议选择技术与售后配套生产的厂家。
北京中天恒远加药装置事业部提示:加药装置开发生产的一款自动加药产品，主要用于电厂的锅炉给水、循环水、加联氨、磷酸盐等处理，也可用于石油、化工、环保、供水系统等行业。单元组合式加药装置，主要有溶液箱、计量泵、过滤器、安全阀、止回阀、压力表、缓冲罐、液位计、控制柜等组成一体化安装在一个底座上。用户只需将组合式加药装置安放在加药间，将进水口、出药口接好并接通电源即可启动投入运行，这种工厂化的整套装置，可大大减少设计和现场施工的工作量，对整机系统的质量、安全和现场投运提供了可靠的保证。