阿司匹林的制備實驗裝置注意事項

A. 熱熔法制備阿司匹林應注意什麼問題

阿司匹林在加熱時會被熱分解。阿司匹林會分解為乙酸和水楊酸，會失去葯用療效或療效減弱。
所以必須把溶化的基質放於室溫冷卻，但需在還沒結成固體的時候加進阿司匹林，這樣可以避免熱解的發生。

B. 欲制備阿司匹林（乙醯水楊酸）片1000片試分析該片劑處方、制備工藝流程及注意事項

金屬對阿司匹林有加速降解的作用。制粒時宜用尼龍篩網，盡量不要使用金屬；在處方設計時，避開硬脂酸鎂等含金屬離子的潤滑劑的使用，選用滑石粉作為潤滑劑和助流劑較好。

C. 阿司匹林含量測定時應注意哪些問題才可以獲得准確的結果

注意事項

1、用中性乙醇溶解

2、用酚酞為指示劑

3、終點為粉色

4、應不斷振搖，稍塊滴定

阿司匹林片為常用的解熱、鎮痛葯，收載於(中國葯典2000年版)二部。原含量測定方法為酸、鹼中和滴定法。目前市場上流通的解熱、鎮痛葯物中，含阿司匹林或以阿司匹林為主葯的較多。除了中國葯典的原含量測定方法以外，針對各個劑型有多種含量測定的方法。

如採用高效液相法測定其含量，可消除其他含有酸、鹼的物質對其測定的干擾，可更有效的控制制劑的質量。方法操作簡便，專一性強，結果准確。

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阿司匹林(Aspirin,乙醯水楊酸)含量測定方法

游離水楊酸照高效液相色譜法（附錄Ⅴ D）測定。

色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水（20:5:5:70）為流動相；檢測波長為303nm。理論板數按水楊酸峰計算不低於5000，阿司匹林主峰與水楊酸主峰分離度應符合要求。

供試品溶液的制備取該品約100mg，精密稱定，置10ml量瓶中，加1%冰醋酸甲醇溶液適量，振搖使溶解，並稀釋至刻度，搖勻，即得（臨用前新配）。

對照品溶液的制備取水楊酸對照品約10mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加1%冰醋酸甲醇溶液適量使溶解，並稀釋至刻度，搖勻；精密量取5ml，置50ml量瓶中，用1%冰醋酸甲醇溶液稀釋至刻度，搖勻，即得。

測定法立即精密量取供試品溶液、對照品溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如顯水楊酸色譜峰，按外標法以峰面積計算供試品中水楊酸含量，含水楊酸不得過0.1%。

D. 阿司匹林的制備

制備乙醯水楊酸一般以水楊酸（鄰羥基苯甲酸）和乙酸酐為原料，通過酯化反應進行。加入2.0g（0.014mol）乾燥水楊酸和5ml乙酐理論產量2.52g。

1、實驗儀器及葯品：

儀器：單口燒瓶、球形冷凝管、量筒、溫度計、燒杯、玻璃棒、 吸濾瓶、布氏漏斗、水浴鍋、電熱套。

葯品：水楊酸、乙酸酐、濃硫酸（98%）、鹽酸溶液（1:2）、飽和碳酸鈉溶液、1% FeCl3溶液。

2、實驗原理：

制備乙醯水楊酸的方法是將水楊酸與乙酸酐作用，通過乙醯化反應，使水楊酸分子中酚羥基上的氫原子被乙醯基取代，生成乙醯水楊酸，為了加速反應的進行，通常加入少量濃硫酸作催化劑。濃硫酸的作用是破壞水楊酸分子中羥基與羥基間形成的氫鍵，從而使醯化反應較易完成。

主反應：

4計算：

N=m/M m(水楊酸)=2g M(水楊酸)=138

N(水楊酸)=2/138=0.014mol

N(阿司匹林)=N（水楊酸）=0.014mol

m(阿司匹林)=0.014*180=2.52g

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實驗成功的關鍵:

1控制溫度（80-85℃持續加熱20min）、2反應物的用量（乙酸酐要過量）、3質子酸的作用（加濃硫酸）

實驗操作注意事項：

① 硫酸在加入的時候一定要緩慢，等待其反應之後再繼續加入，不然溶液會被碳化在加熱的時候有顏色

② 反應溫度在80℃左右，太低不反應，太高乙醯水楊酸發生一系列副反應。

③ 反應結束第一次加水時要少量多次加入，醋酸酐分解放熱，蒸汽溢出，防止溶液濺出。

④ 加入飽和碳酸鈉時要一邊加一邊攪拌，會產生大量氣泡，少量多次加完。

⑤ 加鹽酸酸化時，也要少量多次加完，如果沒有固體析出，可測一下PH，最佳為2-2.4。

參考文獻：網路-阿司匹林

E. 阿司匹林的制備步驟

苯酚和二氧化碳在鹼性條件下加成生成水楊酸鈉（Kolbe-Schmittreaction見圖），該鈉鹽經硫酸處理得到水楊酸，再與乙酸酐反應酯化得到阿司匹林（水楊酸乙酸酯）。

註：可惜圖片只能插一張。

F. 阿司匹林的制備實驗

阿司匹林的制備
實驗原理

水楊酸 乙酸酐 乙醯水楊酸 乙酸
（阿司匹林）
水楊酸在酸性條件下受熱，還可發生縮合反應，生成少量聚合物。

實驗用品
儀器：三頸瓶(100mL) 、球形冷凝管 、 減壓過濾裝置、電爐與調壓器、表面皿、水浴鍋、溫度計(100℃)
葯品：水楊酸(C.P.)、乙酸酐(C.P.) 、濃硫酸 、鹽酸溶液(1∶2)、 飽和碳酸氫鈉溶液
實驗裝置圖

圖4-3-2減壓過濾裝置
實驗步驟
(1) 醯化
實驗裝置：普通迴流裝置
加料量：
水楊酸： 4g
乙酸酐（新蒸餾）： 10mL
濃硫酸： 7滴

反應溫度 ：75～80℃
水浴溫度 ：80～85℃
反應時間 ：20min
(2) 結晶、抽濾
實驗裝置：減壓過濾裝置
試劑用量：
蒸 餾 水：100mL
冰-水浴冷卻
放置20min
(3) 初步提純
實驗裝置； 減壓過濾裝置
試劑用量：
飽和碳酸鈉溶液：50mL
鹽酸溶液：30mL
結晶析出：冰-水浴冷卻

(4) 重結晶
實驗裝置； 普通迴流裝置
減壓過濾裝置
試劑用量： 95%乙醇
適量水

(5) 稱量、計算收率

注意事項
(1)乙酸酐有毒並有較強烈的刺激性,取用時應注意不要與皮膚直接接觸，防止吸入大量蒸氣。加料時最好於通風櫥內操作，物料加入燒瓶後，應盡快安裝冷凝管，冷凝管內事先接通冷卻水。
(2)反應溫度不宜過高，否則將會增加副產物的生成。
(3)由於阿司匹林微溶於水，所以洗滌結晶時，用水量要少些，溫度要低些，以減少產品損失。
(4)濃硫酸具有強腐蝕性，應避免觸及皮膚或衣物。

阿司匹林化學名稱為乙醯水楊酸，是白色晶體，熔點135℃，微溶於水(37℃時，1g／100gH20)。
早在18世紀時，人們就已從柳樹中提取了水楊酸，並發現它具有解熱、鎮痛和消炎作用，但其刺激口腔及胃腸道黏膜。水楊酸可與乙酸
酐反應生成乙醯水楊酸，即阿司匹林，它具有與水楊酸同樣的葯效。近年來，科學家還新發現了阿司匹林具有預防心腦血管疾病的作用，因而得到高度重視。
本實驗以濃硫酸為催劑，使水楊酸與乙酸酐在75℃左右發生醯化反應，製取阿司匹林。

阿司匹林可與碳酸氫鈉反應生成水溶性的鈉鹽，而作為雜質的副產物則不能與鹼作用，可在用碳酸氫鈉溶液進行純化時將其分離除去。

於乾燥的圓底燒瓶中加入4g水楊酸和10mL新蒸餾的乙酸酐，在振搖下緩慢滴加7 滴濃硫酸，參照圖4-3-1安裝普通迴流裝置。通水後，振搖反應液使水楊酸溶解。然後用水浴加熱，控制水浴溫度在80～85℃之間，反應20min。
撤去水浴，趁熱於球形冷凝管上口加入2mL蒸餾水，以分解過量的乙酸酐。
稍冷後，拆下冷凝裝置。在攪拌下將反應液倒入盛有100mL冷水的燒杯中，並用冰-水浴冷卻，放置20min。待結晶析出完全後，減壓過濾。
將粗產品放入100mL燒杯中，加入50mL飽和碳酸鈉溶液並不斷攪拌，直至無二氧化碳氣泡產生為止。減壓過濾，除去不溶性雜質。濾液倒入潔凈的燒杯中，在攪拌下加入30mL鹽酸溶液，阿司匹林即呈結晶析出。將燒杯置於冰-水浴中充分冷卻後，減壓過濾。用少量冷水洗滌濾餅兩次，壓緊抽干，稱量粗產品
將粗產品放入100mL錐形瓶中，加入95%乙醇和適量水（每克粗產品約需3mL95%乙醇和5mL水），安裝球形冷凝管，於水浴中溫熱並不斷振搖，直至固體完全溶解。拆下冷凝管，取出錐形瓶，向其中緩慢滴加水至剛剛出現混濁，靜止冷卻。結晶析出完全後抽濾。
將結晶小心轉移至潔凈的表面皿上，晾乾後稱量，並計算收率。

G. 關於阿司匹林制備的一些問題

阿司匹林是以水楊酸為原料，在濃H2SO4的催化下經醋酐乙醯化製得。原料水楊酸中可能帶入tuo羧產物苯酚及水楊酸苯酯；在生產過程中也會產生醋酸苯酯、水楊酸苯酯和乙醯水楊酸苯酯等雜質，以這些雜質的酸度不能溶於碳酸鈉試液中，因此yaodian通過檢查碳酸鈉溶液中澄清度來控制其xian量。本品在制備過程中或貯存中水解產生的特殊雜質水楊酸，對人體的毒副作用較大，且易在空氣中發生自動氧化還原反應生成一系列有色的醌類化合物。鹼、光線、溫度及微量銅、鐵等離子可促進此反應的發生。阿司匹林水溶液最穩定的pH是2.5，某些片劑潤滑劑如硬脂酸鎂（鈣）能與本品形成阿司匹林鹽，同時由於pH的升高加速了本品的水解。故不宜用硬脂酸鹽作本品的賦形劑。阿司匹林為弱酸性葯物，因此在酸性條件下不易jie離。很無語有些字不讓體現

H. 為什麼制備阿司匹林用到的儀器必須乾燥

1、實驗室製法中用到乙酸酐，乙酸酐遇水水解，水解以後的產物是乙酸，乙酸的乙醯化能力比乙酸酐弱很多,使得反應不能正常進行。

2、乙醯水楊酸中含有酯的基本結構,酯與水會發生反應，因此乙醯水楊酸遇水容易水解,乾燥儀器可以防止其水解。

阿司匹林的制備方法如下：

阿司匹林經水楊酸乙醯化而得：在反應罐中加乙酐（加料量為水楊酸總量的0.7889倍），再加入三分之二量的水楊酸，攪拌升溫，在81～82℃反應40～60min。

降溫至81～82℃保溫反應2h。檢查游離水楊酸合格後，降溫至13℃，析出結晶，甩濾，水洗甩干，於65～70℃氣流乾燥，得乙醯水楊酸。

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阿司匹林是水楊酸的衍生物，無臭或微帶醋酸臭，微溶於水，易溶於乙醇，可溶於乙醚、氯仿，水溶液呈酸性。阿司匹林治療監測的主要實驗室方法有：血小板聚集檢測、血小板指數、尿液11-脫氫-TXB2檢測、流式細胞術等。

到2015年為止， 阿司匹林已應用百年，成為醫葯史上三大經典葯物之一，至今它仍是世界上應用最廣泛的解熱、鎮痛和抗炎葯，也是作為比較和評價其他葯物的標准制劑。

I. 阿司匹林 製作流程

水楊酸是個雙官能團化合物，它既是酚又是羧酸。因此它能進行機種不同的酯化反應；它既是醇的反應夥伴，也是酸的反應夥伴。在乙酸酐存在下，形成乙醯水楊酸（阿司匹靈），而在過量甲醇存在下，產品則是水楊酸甲楷（冬青油）。我們在本實驗中將用前一種反應制備阿司匹靈。（冬青油的合成述於另一實驗中。）

實驗目的

1．了解醯化反應及乙醯化物的制備方法。

2．掌握減壓過濾、重結晶等基本操作。

實驗原理

阿司匹林（學名乙醯水楊酸）為白色針狀或片狀晶體，能溶解於溫水之中，口服後在腸內開始分解為水楊酸、有退熱止痛作用。

通常由水楊酸和醋酐在濃硫酸①催化下醯化製取乙醯水楊酸。

水楊酸具有酚羥基，能與三氯化鐵試劑呈現顏色反應，此性質可作為阿司匹林的純度檢驗。

器材與葯品

1．器材 錐形瓶（100mL，乾燥），量筒（10mL，100mL，乾燥），100℃溫度計，短頸漏斗，減壓過濾裝置，大燒杯，鐵台，鐵圈，電爐，試管。

2．葯品 濃硫酸，95%乙醇，固體水楊酸，醋酐，三氯化鐵溶液。

實驗方法

一、乙醯水楊酸制備

在125mL錐形瓶里加入2.0g水楊酸②和4.0mL醋酐③，搖勻。向混合物中加入3滴濃硫酸攪勻。反應開始時會放熱。若燒瓶不變熱，再向混合物中加1滴濃硫酸。當感覺到熱效應時，將反應混合物放到50℃的水浴中加熱5～10min，使其反應完全。冷卻錐形瓶並加入40mL水。攪拌混合物至有固體生成並很好地分散在整個液體中，抽濾（見圖2-17），並用少量冷水沖洗，抽幹得粗乙醯水楊酸。

二、粗品的重結晶（原理見第二章「六、結晶、重結晶和升華」）

將粗製乙醯水楊酸放入錐形瓶中，再加入3～4mL 95%乙醇於水浴上加熱片刻④，若仍未溶解完全，可再補加適量乙醇使其溶解⑤，趁熱過濾，在濾液中加入2.5倍（約8～10mL的熱水），冷卻後析出白色結晶。減壓過濾，抽干。稱重，計算產率，進行如下實驗以檢驗產品純度。

在一支試管中放入少許乙醯水楊酸，加水溶解，滴入1滴三氯化鐵溶液。結果如何？

用水楊酸重做此實驗，結果如何？

附註

①水楊酸形成分子內氫鍵，阻礙酚羥基醯化作用。

水楊酸與酸酐直接作用須加熱至150～160℃才能生成乙醯水楊酸，如果加入濃硫酸（或磷酸），氫鍵被破壞，醯化作用可在較低溫度下進行，同時副產物大大減少。

②水楊酸應當是完全乾燥的，可在烘箱中105℃下乾燥1小時。

③醋酸酐應重新蒸餾，收集139～140℃餾分。

④重結晶時不宜長時間加熱，因為在此條件下乙醯水楊酸容易水解。

⑤加入乙醇的量應恰好使沉澱溶解。若乙醇過量則很難析出結晶。