阿司匹林制備過程實驗裝置

A. 阿司匹林 製作流程

水楊酸是個雙官能團化合物，它既是酚又是羧酸。因此它能進行機種不同的酯化反應；它既是醇的反應夥伴，也是酸的反應夥伴。在乙酸酐存在下，形成乙醯水楊酸（阿司匹靈），而在過量甲醇存在下，產品則是水楊酸甲楷（冬青油）。我們在本實驗中將用前一種反應制備阿司匹靈。（冬青油的合成述於另一實驗中。）

實驗目的

1．了解醯化反應及乙醯化物的制備方法。

2．掌握減壓過濾、重結晶等基本操作。

實驗原理

阿司匹林（學名乙醯水楊酸）為白色針狀或片狀晶體，能溶解於溫水之中，口服後在腸內開始分解為水楊酸、有退熱止痛作用。

通常由水楊酸和醋酐在濃硫酸①催化下醯化製取乙醯水楊酸。

水楊酸具有酚羥基，能與三氯化鐵試劑呈現顏色反應，此性質可作為阿司匹林的純度檢驗。

器材與葯品

1．器材 錐形瓶（100mL，乾燥），量筒（10mL，100mL，乾燥），100℃溫度計，短頸漏斗，減壓過濾裝置，大燒杯，鐵台，鐵圈，電爐，試管。

2．葯品 濃硫酸，95%乙醇，固體水楊酸，醋酐，三氯化鐵溶液。

實驗方法

一、乙醯水楊酸制備

在125mL錐形瓶里加入2.0g水楊酸②和4.0mL醋酐③，搖勻。向混合物中加入3滴濃硫酸攪勻。反應開始時會放熱。若燒瓶不變熱，再向混合物中加1滴濃硫酸。當感覺到熱效應時，將反應混合物放到50℃的水浴中加熱5～10min，使其反應完全。冷卻錐形瓶並加入40mL水。攪拌混合物至有固體生成並很好地分散在整個液體中，抽濾（見圖2-17），並用少量冷水沖洗，抽幹得粗乙醯水楊酸。

二、粗品的重結晶（原理見第二章「六、結晶、重結晶和升華」）

將粗製乙醯水楊酸放入錐形瓶中，再加入3～4mL 95%乙醇於水浴上加熱片刻④，若仍未溶解完全，可再補加適量乙醇使其溶解⑤，趁熱過濾，在濾液中加入2.5倍（約8～10mL的熱水），冷卻後析出白色結晶。減壓過濾，抽干。稱重，計算產率，進行如下實驗以檢驗產品純度。

在一支試管中放入少許乙醯水楊酸，加水溶解，滴入1滴三氯化鐵溶液。結果如何？

用水楊酸重做此實驗，結果如何？

附註

①水楊酸形成分子內氫鍵，阻礙酚羥基醯化作用。

水楊酸與酸酐直接作用須加熱至150～160℃才能生成乙醯水楊酸，如果加入濃硫酸（或磷酸），氫鍵被破壞，醯化作用可在較低溫度下進行，同時副產物大大減少。

②水楊酸應當是完全乾燥的，可在烘箱中105℃下乾燥1小時。

③醋酸酐應重新蒸餾，收集139～140℃餾分。

④重結晶時不宜長時間加熱，因為在此條件下乙醯水楊酸容易水解。

⑤加入乙醇的量應恰好使沉澱溶解。若乙醇過量則很難析出結晶。

B. 醫用阿司匹林的制備

實驗可以用水楊酸和醋酐來合成乙醯水楊酸（阿司匹林）。
過程：
實驗步驟：
在50mL圓底燒瓶中，加入乾燥的水楊酸7.0g（0.050mol）和新蒸的乙酸酐10ml（0.100mol）(思考題1)，再加10滴濃硫酸，充分搖動（思考題2）。水浴加熱，水楊酸全部溶解，保持瓶內溫度在70℃左右（思考題3），維持20min，並經常搖動。稍冷後，在不斷攪拌下倒入100ml冷水中，並用冰水浴冷卻15min，抽濾，冰水洗滌（思考題4），得乙醯水楊酸粗產品。
將粗產品轉至250ml圓底燒瓶中，裝好迴流裝置，向燒瓶內加入100ml乙酸乙酯和2粒沸石，加熱迴流，進行熱溶解（思考題5）。然後趁熱過濾，冷卻至室溫，抽濾，用少許乙酸乙酯洗滌，乾燥，得無色晶體狀乙醯水楊酸，稱重，計算產率。測熔點（思考題6）。
乙醯水楊酸熔點：136℃。
六、存在的問題與注意事項：
1、 熱過濾時，應該避免明火，以防著火。
2、為了檢驗產品中是否還有水楊酸，利用水楊酸屬酚類物質可與三氯化鐵發生顏色反應的特點，用幾粒結晶加入盛有3mL 水的試管中，加入1～2滴1% FeCl3溶液，觀察有無顏色反應（紫色）。
3、產品乙醯水楊酸易受熱分解，因此熔點不明顯，它的分解溫度為128~135℃。因此重結晶時不宜長時間加熱，控制水溫，產品採取自然晾乾。用毛細管測熔點時宜先將溶液加熱至120℃左右，再放入樣品管測定。
4、儀器要全部乾燥，葯品也要實現經乾燥處理，醋酐要使用新蒸餾的，收集139~140℃的餾分。
5、本實驗中要注意控制好溫度（水溫90℃）
6、產品用乙醇-水或苯-石油醚（60~90℃）重結晶。

加分啊，呵呵

C. 為什麼制備阿司匹林用到的儀器必須乾燥

1、實驗室製法中用到乙酸酐，乙酸酐遇水水解，水解以後的產物是乙酸，乙酸的乙醯化能力比乙酸酐弱很多,使得反應不能正常進行。

2、乙醯水楊酸中含有酯的基本結構,酯與水會發生反應，因此乙醯水楊酸遇水容易水解,乾燥儀器可以防止其水解。

阿司匹林的制備方法如下：

阿司匹林經水楊酸乙醯化而得：在反應罐中加乙酐（加料量為水楊酸總量的0.7889倍），再加入三分之二量的水楊酸，攪拌升溫，在81～82℃反應40～60min。

降溫至81～82℃保溫反應2h。檢查游離水楊酸合格後，降溫至13℃，析出結晶，甩濾，水洗甩干，於65～70℃氣流乾燥，得乙醯水楊酸。

(3)阿司匹林制備過程實驗裝置擴展閱讀

阿司匹林是水楊酸的衍生物，無臭或微帶醋酸臭，微溶於水，易溶於乙醇，可溶於乙醚、氯仿，水溶液呈酸性。阿司匹林治療監測的主要實驗室方法有：血小板聚集檢測、血小板指數、尿液11-脫氫-TXB2檢測、流式細胞術等。

到2015年為止， 阿司匹林已應用百年，成為醫葯史上三大經典葯物之一，至今它仍是世界上應用最廣泛的解熱、鎮痛和抗炎葯，也是作為比較和評價其他葯物的標准制劑。

D. 阿司匹林可由水楊酸與乙酸酐作用製得．其制備原理如下：乙醯水楊酸的鈉鹽易溶於水．阿司匹林可按如下步驟

（1）在該反應中濃硫酸作催化劑，加快反應速率，故答案為：催化劑；
（2）b口氣體溫度高，a口氣體溫度低，如果b口是進水口，溫度高的氣體急劇冷卻會導致冷凝管炸裂，所以為防止冷凝管炸裂，冷凝管中離蒸餾燒瓶近的a為出水口，遠的b為進水口，
故答案為：b；
（3）避免濾紙穿孔的措施有減小真空度和加濾紙，
故答案為：減小真空度或者加一層（或多層）濾紙；
（4）粗產品中含有乙醯水楊酸，乙醯水楊酸和碳酸氫鈉反應生成鹽、水和二氧化碳，反應方程式為：，聚水楊酸；
（5）採用重結晶的方法可以純化晶體，故答案為：重結晶．

E. 實驗裝置圖呢(乙醯水楊酸的制備）

乙醯水楊酸俗稱阿司匹林，為重要的醫葯。具有退熱、鎮痛、抗風濕等作用。
二、基本原理：
乙醯水楊酸是水楊酸（鄰羥基苯甲酸）和乙醯酐，在少量濃硫酸（或乾燥的氯化氫，有機強酸等）催化下，脫水而製得的。
主反應：

副反應：
在生成乙醯水楊酸的同時，水楊酸分子間可發生縮合反應，生成少量的聚合物。

乙醯水楊酸能與碳酸氫鈉反應生成水溶性鈉鹽，而其副產物聚合物不能溶於碳酸氫鈉溶液。利用這種性質上的差別，可純化阿司匹林。
注意：
反應溫度不宜過高，否則將增加副產物的生成：

1.為了促使反應向右進行，通常採用增加酸或醇的濃度， 或連續的移去產物酯和水（通常是借形成共沸混合物來進行）的方式來達到。至於是否醇過量和酸過量，則取決於原料來源的難易及操作上是否方便等因素。在實驗過程中，常常是兩者兼用來提高產率。
2.由於水楊酸中的羥基和羧基能形成分子內氫鍵，反應必須加熱到150℃～160℃。不過，加入少量的濃硫酸或濃磷酸過氧酸等來破壞氫鍵，反應溫度也可降到60℃～80℃，而且副產物也會有所減少。
3.乙醯水楊酸易受熱分解，因此熔點不是很明顯。它的熔點為136℃ ，分解溫度為128℃ ～135℃ 。在測定熔點時，可先將載熱體加熱至120℃左右，然後放入樣品測定。
三、實驗操作：
1.在100ml錐形瓶中放置乾燥的水楊酸6.5g及乙醯酐10ml，充分搖動後，滴加10滴濃硫酸（足量）。（注意：如不充分振搖，水楊酸在濃硫酸的作用下，將生成付產物水楊酸水楊酯。）
2.水浴上加熱，水楊酸立即溶解。如不全溶解，則需補加濃硫酸和乙醯酐。保持錐形瓶內溫度在70℃左右。（注意：用水浴溫度控制反應溫度。水浴溫度控制在80℃－85℃即可。）維持反應20分鍾。
3.稍微冷卻後，在不斷攪拌下將其倒入100ml 冷水中。冷卻析出結晶（只要瓶內溫度和冷卻水溫度一致即可，不一定需要15分鍾）。抽濾粗品，每次用10ml水洗滌兩次，其作用是洗去反應生成的乙酸及反應中的硫酸。
4.粗品重結晶純化，用95%乙醇和水1:1的混合液約25ml左右，加冷凝管加熱迴流，以免乙醇揮發和著火，固體溶解即可。（重結晶時無須加活性炭，加活性炭的作用是除去有色雜質，因粗產品沒有顏色，加熱煮沸即可）
5.趁熱過濾，冷卻，抽濾，乾燥，稱重。
四、實驗產率的計算：
從反應方程式中各物材料的摩爾比，可看出乙醯酐是過量的，故理論產量應根據水楊酸來計算。0.045mol水楊酸理論上應產生0.045mol乙醯水楊酸。乙醯水楊酸的相對分子質量為180g/mol，則其理論產量為：
0.045（mol）×180（g/mol）＝8.1g

F. 阿司匹林的制備

阿司匹林的制備
實驗原理
o-HOC6H4CO2H+(CH3CO)2O--o-CH3CO2C6H4CO2H+CH3COOH

水楊酸 乙酸酐 乙醯水楊酸 乙酸
（阿司匹林）
水楊酸在酸性條件下受熱，還可發生縮合反應，生成少量聚合物。

實驗用品
儀器：三頸瓶(100mL) 、球形冷凝管 、 減壓過濾裝置、電爐與調壓器、表面皿、水浴鍋、溫度計(100℃)
葯品：水楊酸(C.P.)、乙酸酐(C.P.) 、濃硫酸 、鹽酸溶液(1∶2)、 飽和碳酸氫鈉溶液
實驗裝置圖

圖4-3-2減壓過濾裝置
實驗步驟
(1) 醯化
實驗裝置：普通迴流裝置
加料量：
水楊酸： 4g
乙酸酐（新蒸餾）： 10mL
濃硫酸： 7滴

反應溫度 ：75～80℃
水浴溫度 ：80～85℃
反應時間 ：20min
(2) 結晶、抽濾
實驗裝置：減壓過濾裝置
試劑用量：
蒸 餾 水：100mL
冰-水浴冷卻
放置20min
(3) 初步提純
實驗裝置； 減壓過濾裝置
試劑用量：
飽和碳酸鈉溶液：50mL
鹽酸溶液：30mL
結晶析出：冰-水浴冷卻

(4) 重結晶
實驗裝置； 普通迴流裝置
減壓過濾裝置
試劑用量： 95%乙醇
適量水

(5) 稱量、計算收率

注意事項
(1)乙酸酐有毒並有較強烈的刺激性,取用時應注意不要與皮膚直接接觸，防止吸入大量蒸氣。加料時最好於通風櫥內操作，物料加入燒瓶後，應盡快安裝冷凝管，冷凝管內事先接通冷卻水。
(2)反應溫度不宜過高，否則將會增加副產物的生成。
(3)由於阿司匹林微溶於水，所以洗滌結晶時，用水量要少些，溫度要低些，以減少產品損失。
(4)濃硫酸具有強腐蝕性，應避免觸及皮膚或衣物。

阿司匹林化學名稱為乙醯水楊酸，是白色晶體，熔點135℃，微溶於水(37℃時，1g／100gH20)。
早在18世紀時，人們就已從柳樹中提取了水楊酸，並發現它具有解熱、鎮痛和消炎作用，但其刺激口腔及胃腸道黏膜。水楊酸可與乙酸
酐反應生成乙醯水楊酸，即阿司匹林，它具有與水楊酸同樣的葯效。近年來，科學家還新發現了阿司匹林具有預防心腦血管疾病的作用，因而得到高度重視。
本實驗以濃硫酸為催劑，使水楊酸與乙酸酐在75℃左右發生醯化反應，製取阿司匹林。

阿司匹林可與碳酸氫鈉反應生成水溶性的鈉鹽，而作為雜質的副產物則不能與鹼作用，可在用碳酸氫鈉溶液進行純化時將其分離除去。

於乾燥的圓底燒瓶中加入4g水楊酸和10mL新蒸餾的乙酸酐，在振搖下緩慢滴加7 滴濃硫酸，參照圖4-3-1安裝普通迴流裝置。通水後，振搖反應液使水楊酸溶解。然後用水浴加熱，控制水浴溫度在80～85℃之間，反應20min。
撤去水浴，趁熱於球形冷凝管上口加入2mL蒸餾水，以分解過量的乙酸酐。
稍冷後，拆下冷凝裝置。在攪拌下將反應液倒入盛有100mL冷水的燒杯中，並用冰-水浴冷卻，放置20min。待結晶析出完全後，減壓過濾。
將粗產品放入100mL燒杯中，加入50mL飽和碳酸鈉溶液並不斷攪拌，直至無二氧化碳氣泡產生為止。減壓過濾，除去不溶性雜質。濾液倒入潔凈的燒杯中，在攪拌下加入30mL鹽酸溶液，阿司匹林即呈結晶析出。將燒杯置於冰-水浴中充分冷卻後，減壓過濾。用少量冷水洗滌濾餅兩次，壓緊抽干，稱量粗產品
將粗產品放入100mL錐形瓶中，加入95%乙醇和適量水（每克粗產品約需3mL95%乙醇和5mL水），安裝球形冷凝管，於水浴中溫熱並不斷振搖，直至固體完全溶解。拆下冷凝管，取出錐形瓶，向其中緩慢滴加水至剛剛出現混濁，靜止冷卻。結晶析出完全後抽濾。
將結晶小心轉移至潔凈的表面皿上，晾乾後稱量，並計算收率。

G. 阿司匹林的制備步驟

苯酚和二氧化碳在鹼性條件下加成生成水楊酸鈉（Kolbe-Schmittreaction見圖），該鈉鹽經硫酸處理得到水楊酸，再與乙酸酐反應酯化得到阿司匹林（水楊酸乙酸酯）。

註：可惜圖片只能插一張。

H. 在阿司匹林的生產過程中分別使用了哪些反應及分離鈍化裝置

OHCCHAc2O/TsOHOAcCCHO迴流O(20)

（2）溶劑 反應比較平穩，可不用溶劑，或用與酸酐對應的羧酸為溶劑；若反應激烈，不易控制，可加入惰性溶劑。常用苯、甲苯、硝基苯、石油醚等。

嚴格控制反應體系中的水分 2．應用

用於反應困難位阻大的醇以及酚羥基的醯化。

OHCOOHAc2O/conc.H2SO460~80OAcCOOH

OHCH3NCH31) (C2H5CO)2O/Py,2) HCl(gas)OCOC2H5CH3(59%)HClNCH3

OHOAc2O/Py,18hOAcO(81%)

混合酸酐的開發與利用：

HOCH2(CHOH)4CH2OHD甘露糖醇CH2OAcCOOHNBA/dioxaneH2O/HClO4r.t.,1.5hAcOH(CF3CO)2OCH2OAc(CHOAc)4CH2OAc(80%)

CH2OAcHOCOOHBr(80%~90%)OO

★四、生產實例 阿司匹林的生產 反應過程

OHCOOH操作過程

+(CH3CO)2OH2SO4OCOCH3COOH+CH3COOH

在乾燥的反應器中，依次加入水楊、醋酐，開動攪拌，加濃硫酸 打開冷卻水，逐漸加熱到70℃， 在70－75℃反應半小時 取樣測定

反應完成後，將反應液傾入冷水中 繼續緩緩攪拌，直至乙醯水楊酸全部析出 抽濾，用水洗滌、壓干，即得粗品 ★反應條件及影響因素 醯化反應嚴格無水 溫度控制 醋酐用量 ★工藝流程框圖

蒸汽、水醋酐醯化水楊酸冷凍鹽水水結晶離心脫水氣流乾燥母液阿司匹林★工藝流程圖

包裝過篩旋風分離 冷卻水冷凝器醋酐、水楊酸接真空水蒸汽醯化釜冷卻水水結晶釜冷凍鹽水氣流乾燥器旋風分離器過篩機旋風分離器母液泵離心機母液貯槽成品

學習目標

? 通過對典型葯物的生產過程的分析，熟悉葯品生產的一般過程。 ? 掌握分析、解決問題的思路與方法。

? 熟悉醯化技術在葯物合成中的地位。

醯化技術典型案例分析

案例一 阿司匹林的生產 反應過程

OHCOOH+(CH3CO)2OH2SO4OCOCH3COOH+CH3COOH

工藝流程框圖

蒸汽、水醋酐醯化水楊酸冷凍鹽水水結晶離心脫水氣流乾燥母液阿司匹林工藝流程圖

包裝過篩旋風分離 冷卻水冷凝器醋酐、水楊酸接真空水蒸汽醯化釜冷卻水水結晶釜冷凍鹽水氣流乾燥器旋風分離器過篩機旋風分離器母液泵離心機母液貯槽成品 ★分析：

1．阿司匹林的生產應用的是哪種醯化技術？反應時能否用其他的醯化劑？為什麼？ 2．阿司匹林制備反應會發生哪些副反應？產生哪些副產物？ 3．阿司匹林制備反應可採用什麼方法檢測反應終點？ 4．本實驗所用的儀器、量具為何乾燥無水？ 5．根據工藝流程簡要描述阿司匹林的生產過程。 6．比較結晶釜和醯化釜的異同。