阿司匹林制备过程实验装置

A. 阿司匹林 制作流程

水杨酸是个双官能团化合物，它既是酚又是羧酸。因此它能进行机种不同的酯化反应；它既是醇的反应伙伴，也是酸的反应伙伴。在乙酸酐存在下，形成乙酰水杨酸（阿司匹灵），而在过量甲醇存在下，产品则是水杨酸甲楷（冬青油）。我们在本实验中将用前一种反应制备阿司匹灵。（冬青油的合成述于另一实验中。）

实验目的

1．了解酰化反应及乙酰化物的制备方法。

2．掌握减压过滤、重结晶等基本操作。

实验原理

阿司匹林（学名乙酰水杨酸）为白色针状或片状晶体，能溶解于温水之中，口服后在肠内开始分解为水杨酸、有退热止痛作用。

通常由水杨酸和醋酐在浓硫酸①催化下酰化制取乙酰水杨酸。

水杨酸具有酚羟基，能与三氯化铁试剂呈现颜色反应，此性质可作为阿司匹林的纯度检验。

器材与药品

1．器材 锥形瓶（100mL，干燥），量筒（10mL，100mL，干燥），100℃温度计，短颈漏斗，减压过滤装置，大烧杯，铁台，铁圈，电炉，试管。

2．药品 浓硫酸，95%乙醇，固体水杨酸，醋酐，三氯化铁溶液。

实验方法

一、乙酰水杨酸制备

在125mL锥形瓶里加入2.0g水杨酸②和4.0mL醋酐③，摇匀。向混合物中加入3滴浓硫酸搅匀。反应开始时会放热。若烧瓶不变热，再向混合物中加1滴浓硫酸。当感觉到热效应时，将反应混合物放到50℃的水浴中加热5～10min，使其反应完全。冷却锥形瓶并加入40mL水。搅拌混合物至有固体生成并很好地分散在整个液体中，抽滤（见图2-17），并用少量冷水冲洗，抽干得粗乙酰水杨酸。

二、粗品的重结晶（原理见第二章“六、结晶、重结晶和升华”）

将粗制乙酰水杨酸放入锥形瓶中，再加入3～4mL 95%乙醇于水浴上加热片刻④，若仍未溶解完全，可再补加适量乙醇使其溶解⑤，趁热过滤，在滤液中加入2.5倍（约8～10mL的热水），冷却后析出白色结晶。减压过滤，抽干。称重，计算产率，进行如下实验以检验产品纯度。

在一支试管中放入少许乙酰水杨酸，加水溶解，滴入1滴三氯化铁溶液。结果如何？

用水杨酸重做此实验，结果如何？

附注

①水杨酸形成分子内氢键，阻碍酚羟基酰化作用。

水杨酸与酸酐直接作用须加热至150～160℃才能生成乙酰水杨酸，如果加入浓硫酸（或磷酸），氢键被破坏，酰化作用可在较低温度下进行，同时副产物大大减少。

②水杨酸应当是完全干燥的，可在烘箱中105℃下干燥1小时。

③醋酸酐应重新蒸馏，收集139～140℃馏分。

④重结晶时不宜长时间加热，因为在此条件下乙酰水杨酸容易水解。

⑤加入乙醇的量应恰好使沉淀溶解。若乙醇过量则很难析出结晶。

B. 医用阿司匹林的制备

实验可以用水杨酸和醋酐来合成乙酰水杨酸（阿司匹林）。
过程：
实验步骤：
在50mL圆底烧瓶中，加入干燥的水杨酸7.0g（0.050mol）和新蒸的乙酸酐10ml（0.100mol）(思考题1)，再加10滴浓硫酸，充分摇动（思考题2）。水浴加热，水杨酸全部溶解，保持瓶内温度在70℃左右（思考题3），维持20min，并经常摇动。稍冷后，在不断搅拌下倒入100ml冷水中，并用冰水浴冷却15min，抽滤，冰水洗涤（思考题4），得乙酰水杨酸粗产品。
将粗产品转至250ml圆底烧瓶中，装好回流装置，向烧瓶内加入100ml乙酸乙酯和2粒沸石，加热回流，进行热溶解（思考题5）。然后趁热过滤，冷却至室温，抽滤，用少许乙酸乙酯洗涤，干燥，得无色晶体状乙酰水杨酸，称重，计算产率。测熔点（思考题6）。
乙酰水杨酸熔点：136℃。
六、存在的问题与注意事项：
1、 热过滤时，应该避免明火，以防着火。
2、为了检验产品中是否还有水杨酸，利用水杨酸属酚类物质可与三氯化铁发生颜色反应的特点，用几粒结晶加入盛有3mL 水的试管中，加入1～2滴1% FeCl3溶液，观察有无颜色反应（紫色）。
3、产品乙酰水杨酸易受热分解，因此熔点不明显，它的分解温度为128~135℃。因此重结晶时不宜长时间加热，控制水温，产品采取自然晾干。用毛细管测熔点时宜先将溶液加热至120℃左右，再放入样品管测定。
4、仪器要全部干燥，药品也要实现经干燥处理，醋酐要使用新蒸馏的，收集139~140℃的馏分。
5、本实验中要注意控制好温度（水温90℃）
6、产品用乙醇-水或苯-石油醚（60~90℃）重结晶。

加分啊，呵呵

C. 为什么制备阿司匹林用到的仪器必须干燥

1、实验室制法中用到乙酸酐，乙酸酐遇水水解，水解以后的产物是乙酸，乙酸的乙酰化能力比乙酸酐弱很多,使得反应不能正常进行。

2、乙酰水杨酸中含有酯的基本结构,酯与水会发生反应，因此乙酰水杨酸遇水容易水解,干燥仪器可以防止其水解。

阿司匹林的制备方法如下：

阿司匹林经水杨酸乙酰化而得：在反应罐中加乙酐（加料量为水杨酸总量的0.7889倍），再加入三分之二量的水杨酸，搅拌升温，在81～82℃反应40～60min。

降温至81～82℃保温反应2h。检查游离水杨酸合格后，降温至13℃，析出结晶，甩滤，水洗甩干，于65～70℃气流干燥，得乙酰水杨酸。

(3)阿司匹林制备过程实验装置扩展阅读

阿司匹林是水杨酸的衍生物，无臭或微带醋酸臭，微溶于水，易溶于乙醇，可溶于乙醚、氯仿，水溶液呈酸性。阿司匹林治疗监测的主要实验室方法有：血小板聚集检测、血小板指数、尿液11-脱氢-TXB2检测、流式细胞术等。

到2015年为止， 阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。

D. 阿司匹林可由水杨酸与乙酸酐作用制得．其制备原理如下：乙酰水杨酸的钠盐易溶于水．阿司匹林可按如下步骤

（1）在该反应中浓硫酸作催化剂，加快反应速率，故答案为：催化剂；
（2）b口气体温度高，a口气体温度低，如果b口是进水口，温度高的气体急剧冷却会导致冷凝管炸裂，所以为防止冷凝管炸裂，冷凝管中离蒸馏烧瓶近的a为出水口，远的b为进水口，
故答案为：b；
（3）避免滤纸穿孔的措施有减小真空度和加滤纸，
故答案为：减小真空度或者加一层（或多层）滤纸；
（4）粗产品中含有乙酰水杨酸，乙酰水杨酸和碳酸氢钠反应生成盐、水和二氧化碳，反应方程式为：，聚水杨酸；
（5）采用重结晶的方法可以纯化晶体，故答案为：重结晶．

E. 实验装置图呢(乙酰水杨酸的制备）

乙酰水杨酸俗称阿司匹林，为重要的医药。具有退热、镇痛、抗风湿等作用。
二、基本原理：
乙酰水杨酸是水杨酸（邻羟基苯甲酸）和乙酰酐，在少量浓硫酸（或干燥的氯化氢，有机强酸等）催化下，脱水而制得的。
主反应：

副反应：
在生成乙酰水杨酸的同时，水杨酸分子间可发生缩合反应，生成少量的聚合物。

乙酰水杨酸能与碳酸氢钠反应生成水溶性钠盐，而其副产物聚合物不能溶于碳酸氢钠溶液。利用这种性质上的差别，可纯化阿司匹林。
注意：
反应温度不宜过高，否则将增加副产物的生成：

1.为了促使反应向右进行，通常采用增加酸或醇的浓度， 或连续的移去产物酯和水（通常是借形成共沸混合物来进行）的方式来达到。至于是否醇过量和酸过量，则取决于原料来源的难易及操作上是否方便等因素。在实验过程中，常常是两者兼用来提高产率。
2.由于水杨酸中的羟基和羧基能形成分子内氢键，反应必须加热到150℃～160℃。不过，加入少量的浓硫酸或浓磷酸过氧酸等来破坏氢键，反应温度也可降到60℃～80℃，而且副产物也会有所减少。
3.乙酰水杨酸易受热分解，因此熔点不是很明显。它的熔点为136℃ ，分解温度为128℃ ～135℃ 。在测定熔点时，可先将载热体加热至120℃左右，然后放入样品测定。
三、实验操作：
1.在100ml锥形瓶中放置干燥的水杨酸6.5g及乙酰酐10ml，充分摇动后，滴加10滴浓硫酸（足量）。（注意：如不充分振摇，水杨酸在浓硫酸的作用下，将生成付产物水杨酸水杨酯。）
2.水浴上加热，水杨酸立即溶解。如不全溶解，则需补加浓硫酸和乙酰酐。保持锥形瓶内温度在70℃左右。（注意：用水浴温度控制反应温度。水浴温度控制在80℃－85℃即可。）维持反应20分钟。
3.稍微冷却后，在不断搅拌下将其倒入100ml 冷水中。冷却析出结晶（只要瓶内温度和冷却水温度一致即可，不一定需要15分钟）。抽滤粗品，每次用10ml水洗涤两次，其作用是洗去反应生成的乙酸及反应中的硫酸。
4.粗品重结晶纯化，用95%乙醇和水1:1的混合液约25ml左右，加冷凝管加热回流，以免乙醇挥发和着火，固体溶解即可。（重结晶时无须加活性炭，加活性炭的作用是除去有色杂质，因粗产品没有颜色，加热煮沸即可）
5.趁热过滤，冷却，抽滤，干燥，称重。
四、实验产率的计算：
从反应方程式中各物材料的摩尔比，可看出乙酰酐是过量的，故理论产量应根据水杨酸来计算。0.045mol水杨酸理论上应产生0.045mol乙酰水杨酸。乙酰水杨酸的相对分子质量为180g/mol，则其理论产量为：
0.045（mol）×180（g/mol）＝8.1g

F. 阿司匹林的制备

阿司匹林的制备
实验原理
o-HOC6H4CO2H+(CH3CO)2O--o-CH3CO2C6H4CO2H+CH3COOH

水杨酸 乙酸酐 乙酰水杨酸 乙酸
（阿司匹林）
水杨酸在酸性条件下受热，还可发生缩合反应，生成少量聚合物。

实验用品
仪器：三颈瓶(100mL) 、球形冷凝管 、 减压过滤装置、电炉与调压器、表面皿、水浴锅、温度计(100℃)
药品：水杨酸(C.P.)、乙酸酐(C.P.) 、浓硫酸 、盐酸溶液(1∶2)、 饱和碳酸氢钠溶液
实验装置图

图4-3-2减压过滤装置
实验步骤
(1) 酰化
实验装置：普通回流装置
加料量：
水杨酸： 4g
乙酸酐（新蒸馏）： 10mL
浓硫酸： 7滴

反应温度 ：75～80℃
水浴温度 ：80～85℃
反应时间 ：20min
(2) 结晶、抽滤
实验装置：减压过滤装置
试剂用量：
蒸 馏 水：100mL
冰-水浴冷却
放置20min
(3) 初步提纯
实验装置； 减压过滤装置
试剂用量：
饱和碳酸钠溶液：50mL
盐酸溶液：30mL
结晶析出：冰-水浴冷却

(4) 重结晶
实验装置； 普通回流装置
减压过滤装置
试剂用量： 95%乙醇
适量水

(5) 称量、计算收率

注意事项
(1)乙酸酐有毒并有较强烈的刺激性,取用时应注意不要与皮肤直接接触，防止吸入大量蒸气。加料时最好于通风橱内操作，物料加入烧瓶后，应尽快安装冷凝管，冷凝管内事先接通冷却水。
(2)反应温度不宜过高，否则将会增加副产物的生成。
(3)由于阿司匹林微溶于水，所以洗涤结晶时，用水量要少些，温度要低些，以减少产品损失。
(4)浓硫酸具有强腐蚀性，应避免触及皮肤或衣物。

阿司匹林化学名称为乙酰水杨酸，是白色晶体，熔点135℃，微溶于水(37℃时，1g／100gH20)。
早在18世纪时，人们就已从柳树中提取了水杨酸，并发现它具有解热、镇痛和消炎作用，但其刺激口腔及胃肠道黏膜。水杨酸可与乙酸
酐反应生成乙酰水杨酸，即阿司匹林，它具有与水杨酸同样的药效。近年来，科学家还新发现了阿司匹林具有预防心脑血管疾病的作用，因而得到高度重视。
本实验以浓硫酸为催剂，使水杨酸与乙酸酐在75℃左右发生酰化反应，制取阿司匹林。

阿司匹林可与碳酸氢钠反应生成水溶性的钠盐，而作为杂质的副产物则不能与碱作用，可在用碳酸氢钠溶液进行纯化时将其分离除去。

于干燥的圆底烧瓶中加入4g水杨酸和10mL新蒸馏的乙酸酐，在振摇下缓慢滴加7 滴浓硫酸，参照图4-3-1安装普通回流装置。通水后，振摇反应液使水杨酸溶解。然后用水浴加热，控制水浴温度在80～85℃之间，反应20min。
撤去水浴，趁热于球形冷凝管上口加入2mL蒸馏水，以分解过量的乙酸酐。
稍冷后，拆下冷凝装置。在搅拌下将反应液倒入盛有100mL冷水的烧杯中，并用冰-水浴冷却，放置20min。待结晶析出完全后，减压过滤。
将粗产品放入100mL烧杯中，加入50mL饱和碳酸钠溶液并不断搅拌，直至无二氧化碳气泡产生为止。减压过滤，除去不溶性杂质。滤液倒入洁净的烧杯中，在搅拌下加入30mL盐酸溶液，阿司匹林即呈结晶析出。将烧杯置于冰-水浴中充分冷却后，减压过滤。用少量冷水洗涤滤饼两次，压紧抽干，称量粗产品
将粗产品放入100mL锥形瓶中，加入95%乙醇和适量水（每克粗产品约需3mL95%乙醇和5mL水），安装球形冷凝管，于水浴中温热并不断振摇，直至固体完全溶解。拆下冷凝管，取出锥形瓶，向其中缓慢滴加水至刚刚出现混浊，静止冷却。结晶析出完全后抽滤。
将结晶小心转移至洁净的表面皿上，晾干后称量，并计算收率。

G. 阿司匹林的制备步骤

苯酚和二氧化碳在碱性条件下加成生成水杨酸钠（Kolbe-Schmittreaction见图），该钠盐经硫酸处理得到水杨酸，再与乙酸酐反应酯化得到阿司匹林（水杨酸乙酸酯）。

注：可惜图片只能插一张。

H. 在阿司匹林的生产过程中分别使用了哪些反应及分离钝化装置

OHCCHAc2O/TsOHOAcCCHO回流O(20)

（2）溶剂 反应比较平稳，可不用溶剂，或用与酸酐对应的羧酸为溶剂；若反应激烈，不易控制，可加入惰性溶剂。常用苯、甲苯、硝基苯、石油醚等。

严格控制反应体系中的水分 2．应用

用于反应困难位阻大的醇以及酚羟基的酰化。

OHCOOHAc2O/conc.H2SO460~80OAcCOOH

OHCH3NCH31) (C2H5CO)2O/Py,2) HCl(gas)OCOC2H5CH3(59%)HClNCH3

OHOAc2O/Py,18hOAcO(81%)

混合酸酐的开发与利用：

HOCH2(CHOH)4CH2OHD甘露糖醇CH2OAcCOOHNBA/dioxaneH2O/HClO4r.t.,1.5hAcOH(CF3CO)2OCH2OAc(CHOAc)4CH2OAc(80%)

CH2OAcHOCOOHBr(80%~90%)OO

★四、生产实例 阿司匹林的生产 反应过程

OHCOOH操作过程

+(CH3CO)2OH2SO4OCOCH3COOH+CH3COOH

在干燥的反应器中，依次加入水杨、醋酐，开动搅拌，加浓硫酸 打开冷却水，逐渐加热到70℃， 在70－75℃反应半小时 取样测定

反应完成后，将反应液倾入冷水中 继续缓缓搅拌，直至乙酰水杨酸全部析出 抽滤，用水洗涤、压干，即得粗品 ★反应条件及影响因素 酰化反应严格无水 温度控制 醋酐用量 ★工艺流程框图

蒸汽、水醋酐酰化水杨酸冷冻盐水水结晶离心脱水气流干燥母液阿司匹林★工艺流程图

包装过筛旋风分离 冷却水冷凝器醋酐、水杨酸接真空水蒸汽酰化釜冷却水水结晶釜冷冻盐水气流干燥器旋风分离器过筛机旋风分离器母液泵离心机母液贮槽成品

学习目标

? 通过对典型药物的生产过程的分析，熟悉药品生产的一般过程。 ? 掌握分析、解决问题的思路与方法。

? 熟悉酰化技术在药物合成中的地位。

酰化技术典型案例分析

案例一 阿司匹林的生产 反应过程

OHCOOH+(CH3CO)2OH2SO4OCOCH3COOH+CH3COOH

工艺流程框图

蒸汽、水醋酐酰化水杨酸冷冻盐水水结晶离心脱水气流干燥母液阿司匹林工艺流程图

包装过筛旋风分离 冷却水冷凝器醋酐、水杨酸接真空水蒸汽酰化釜冷却水水结晶釜冷冻盐水气流干燥器旋风分离器过筛机旋风分离器母液泵离心机母液贮槽成品 ★分析：

1．阿司匹林的生产应用的是哪种酰化技术？反应时能否用其他的酰化剂？为什么？ 2．阿司匹林制备反应会发生哪些副反应？产生哪些副产物？ 3．阿司匹林制备反应可采用什么方法检测反应终点？ 4．本实验所用的仪器、量具为何干燥无水？ 5．根据工艺流程简要描述阿司匹林的生产过程。 6．比较结晶釜和酰化釜的异同。